Grubu Beşeri İthal İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma Novartis Sağlık Gıda ve Tarım Ürünleri San. ve Tic. A.Ş.
Marka ESTRACOMB
Etken Madde Kodu SGKF0C-ESTRADIOL+ESTRADIOL+NORETINDRON Diğer sistemik(flaster)
Ambalaj Miktarı 4
Ambalaj ŞERİT/AMBALAJ
ATC Kodu G03FB05
ATC Açıklaması Noretisteron ve östrojen
NFC Kodu WN
NFC Açıklaması Diğer Sistemik Transdermal Yamalar
Kamu Kodu A02823
Patent 20 YIl
Satış Fiyatı 16,24 TL (21 Mayıs 2012) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 16,24 TL (1 Mart 2012)
Kurumun Ödediği
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu
Anne Sütü İlaç Anne Sütüne Geçer !
Durumu Şuan eczanelerde satılıyor.
Barkodu
İlaç Eşdeğerleri (Muadilleri)

İlaç Prospektüsü

Karaciğer Yetmezliği
Şiddetli karaciğer hastalığı varlığında kontrendikedir.
Doz Aşımı

Uygulama yöntemi nedeniyle aşırı dozda estradiol veya NETA alınması pek mümkün değildir ama böyle bir durum karşısında plasterin yerinden çıkarılması, sorunu hızla ortadan kaldırır.

Endikasyonlar

Estracombi TTS, aşağıdaki durumlarda kullanılır:

  • Uterusu intakt olan postmenopozal kadınlardaki sıcak basması, uyku bozuklukları ve ürogenital atrofi gibi estrojen eksikliği semptomlarının ve buna eşlik eden duygudurum değişikliklerinin tedavisi
  • Uterusu intakt olan postmenopozal kadınlarda osteoporozun önlenmesi
Farmakodinamik Özellikler

Tüm steroid hormonlar gibi, estrojenler de metabolik etkilerini hücre içinde gösterirler. Estrojenler, hedef organların hücrelerindeki spesifik bir reseptörle etkileşime girerek, gen transkripsiyonunu ve daha sonra da protein sentezini ayarlayan bir kompleks oluştururlar. Bu reseptörlerin çeşitli organlarda, örneğin hipotalamus, hipofiz, vajina, üretra, uterus, meme ve karaciğerde, ayrıca da osteoblastlarda mevcut olduğu gösterilmiştir.

Menarştan menopoza kadar başlıca over folikülleri tarafından üretilen estradiol, en aktif estrojendir. Menopozdan sonra, overlerin fonksiyonu durduğu zaman, ancak az miktarda estradiol üretimi devam ederek, aromataz enzimi yardımıyla androstendionun ve daha az olmak üzere testosteronun aromatizasyonundan sırası ile estron ve estradiol oluşur. Estron daha sonra 17 beta-hidroksisteroid dehidrogenaz enzimi ile estradiole dönüşür. Her iki enzim de karaciğerde, yağ ve kas dokusunda bulunur.

Overlerdeki estradiol yapımının durması, birçok kadında vazomotor semptomlara (sıcak basmaları), uyku bozukluklarına ve ürogenital sistemin ilerleyici atrofisine neden olur. Estrojen replasman tedavisi bu sorunları büyük ölçüde ortadan kaldırabilir. Ayrıca, hormon replasman tedavisinin (HRT) veya estrojenlerin, menopozdan sonra görülen deri kalınlığında azalmayı önlemede etkili olduğu gösterilmiştir.

Estrojen replasman tedavisinin postmenopozal kemik dokusu kaybını, özellikle menopozun erken dönemlerinde kullanılmaya başlandığında önlediği, kesin olarak bilinmektedir.

Estraderm TTS ve Estragest TTS (0.25/50) ile gerçekleştirilen transdermal tedavi, fizyolojik estrojen olarak bilinen estradiolün, hiçbir değişikliğe uğramadan; doğrudan doğruya kana verilmesini sağlar. Böylece estradiol düzeyleri, erken folliküler dönemdekine yakın değerlere yükselir ve 3-4 günlük uygulama dönemi süresinde bu değerlerde kalır. Plazmadaki estradiol (E2)/estron (E1) konsantrasyonları oranı 1:5 ve 1:2’den yaklaşık 1:1’e değişir, yani  overleri normal olarak fonksiyon gören kadınlarda menopoz öncesi kaydedilen değerlere yaklaşır. Estragest TTS (0.25/50) böylece, Estraderm TTS 50 ile aynı şekilde, fizyolojik estrojen replasmanı sağlar.

28 gün boyunca Estraderm TTS kullanılmasından sonra, fibrinopeptid A, yüksek molekül ağırlıklı fibrinojen ve antitrombin III şeklindeki kan pıhtılaşma faktörlerinin konsantrasyonları veya aktiviteleri üzerinde herhangi bir etki gözlenmemiştir. 28 gün devam eden bu uygulama döneminden sonra transdermal olarak verilen estradiol, dolaşımdaki renin substratının veya cinsiyet hormonu bağlayan, tiroksin bağlayan ve kortizol bağlayan globulinlerin konsantrasyonlarında herhangi bir değişikliğe neden olmamıştır. Ancak, yalnızca 3 hafta devam eden uygulamadan sonra, transdermal olarak verilen  estradiolün, idrarla çıkan kalsiyum ve hidroksiprolin miktarlarını kullanılan doza bağımlı bir şekilde azalttığı bulunmuştur. Ayrıca kemik mineral dansitesi, uzun süre Estracombi kullanılması sırasında korunmuştur.

Cinsiyet hormonu-bağlayan globülin düzeyi, tedavinin Estragest TTS (0.25/50) fazı sırasında Estraderm TTS fazına kıyasla hafifçe düşüktür.

İdrardaki kalsiyum ve hidroksiprolin düzeyleri, tedavinin Estragest TTS (0.25/50) fazı sırasında, Estraderm TTS fazındaki gibi azalmaktadır.

Noretisteron asetat

Noretisteron asetat (NETA), vücutta yapılan progesteronun biyolojik etkilerini taklit eden, güçlü bir progestajendir. NETA deride, dolaşımdaki aktif hormon olan noretisterona (NET) hidrolize olur.

Progesteronun dokulardaki etkileri, dokuların daha önce estrojen tarafından uyarılmış olup olmamasına bağlıdır; estrojen reseptörü içeren bütün dokularda (uterus, hem miyometrium hem endometrium; tuba uterina, vagina, vulva, meme, karaciğer vs) progesteron reseptörlerinin de bulunduğu gösterilmiştir. Progesteron, protein sentezini başlatır ve estrojen reseptörleriyle progesteron reseptörlerinin sayısını azaltarak hedef-dokuların, estrojen etkisiyle büyümesini sınırlar.

Progesteron, hedef-organlardaki estradiol reseptörlerini azaltır; estradiolü lokal olarak. daha zayıf estrojen metaboliti olan estrona dönüştüren 17beta-hidroksisteroid-dehidrojenaz enzimini indükler.

Uterus, progestajenlerin başlıca hedef-organlarından biridir. Progestajenler, estrojen etkisi altında bulunan endometriumun proliferasyon fazından, sekresyon fazına geçmesini sağlar. Progestajenlerin ortamdan çekilmesi, endometriumun dökülmesiyle sonuçlanır. Ancak Estracombi TTS tedavisi sırasında amenore görüldüğü de bildirilmiştir.

Estradiol ve NETA kombinasyonu

Hormon replasman tedavisinde tek başına estrojen kullanılması, endometrium hiperplazisi insidansını ve endometrium kanseri riskini artırır. Bir estrojen tedavi siklüsüne ilave olarak en az 10 gün süreyle bir progestajen kullanılmasının, tek başına estrojen kullanılmasına kıyasla endometrium hiperplazisi insidansını, dolayısıyla da düzensiz kanamaları ve endometrium kanseri riskini büyük ölçüde azalttığı, birçok çalışmada gösterilmiştir. Endometrium biyopsilerinin de gösterdiği gibi 2 hafta Estraderm TTS 50 ve ardından Estragest TTS (0.25/50) kullanılması estrojen etkisi altındaki endometriumun proliferasyon fazından sekresyon fazına geçmesini sağlamaktadır ve tek başına estrojen kullanılmasından kaynaklanacak endometrium hiperplazisi riskinin minimal düzeye indirilmesinde etkilidir.

Transdermal yoldan kullanılan NETA, karaciğerdeki ilk geçiş metabolizmasına uğramadığından, kadınların büyük bölümünde, oral dozlardan daha düşük dozlarda etkili olmaktadır.

1 yıla varan süreler boyunca Estracombi TTS kullanılması, plazmadaki total ve LDL kolesterol düzeyleriyle trigliserid düzeylerini, tedavi öncesine kıyasla azaltmıştır. HDL kolesterol düzeyleri, tedavinin Estragest TTS (0.25/50) fazında  hafifçe azalmıştır; bu azalma öncelikle, HDL 3 fraksiyonundan kaynaklanmış ve HDL 2 fraksiyonu, Estragest TTS (0.25/50) tedavisinden etkilenmemiştir.

Estraderm TTS ve progesteron kullanılarak yapılan çalışmalar; serumdaki total kolesterol, düşük dansiteli lipoprotein (LDL) kolesterol ve trigliserid düzeylerinin azaldığını, yüksek dansiteli lipoprotein (HDL) düzeylerinin yükseldiğini göstermiştir. Tek başına kullanılan estraderm TTS’in bu parametreler üzerinde uzun dönemdeki etkilerini araştıran az sayıda çalışma mevcut olduğundan elde edilen sonuçlar, genellikle olumlu olmalarına rağmen bu derece kesin değildir.

Farmakokinetik Özellikler

Estraderm TTS 50

Haftada 2 defa Estraderm TTS 50  kullanılması esnasında, plazmadaki estradiol düzeyleri ortalama 40-50 pg/ml’dir. Böylece fizyolojik  konsantrasyon aralığına ulaşılır ve yaklaşık 10 pg/ml olan postmenopozal başlangıç değerinin yaklaşık olarak 30-40 pg/ml üzerinde kalır. 4 günlük uygulama periyodunun bitiminden 24 saat sonra, plazma estradiol konsantrasyonları başlangıç değerine döner.

Tekrarlanan uygulamalardan sonra estradiol birikmez. Tedavi süresine bakılmaksızın plazmada ortalama E2:E1 oranı 1:1 e yaklaşır. İdrarla atılan estradiol konjugatlarının düzeyi uygulama süresince yüksek kalır (2.0-2.5 µg/g kreatinin). Sistemin deriden çıkarılmasından sonra 2-3 gün içinde tekrar başlangıç değerine (0.5 µg/g kreatinin) döner.

Estradiol

Estradiolün plazma eliminasyon yarı-ömrü yaklaşık 1 saattir. Metabolik plazma klirensi  650-900 L /(gün x m2) arasındadır. Estradiol başlıca karaciğerde metabolize edilir. En önemli metabolitleri estriol ve estron ve bunların konjugatlarıdır (glukuronatlar ve sülfatlar); bunlar estradiolden çok daha az aktiftir ve idrarla atılırlar. Estrojen metabolitleri enterohepatik dolaşıma girerler.

Estragest TTS (0.25/50)

Kombine Estragest TTS ( 0.125/25) plasterinin salıverilme  yaptığı NETA deriden difüzyonu sırasında esterazlar tarafından büyük bir oranda hidrolize edilir. Hidroliz tüm kanda ve hemen hemen tüm diğer organlarda da olur.  Bunun sonucunda oluşan ürün olan NET aktif dolaşan hormondur.

Deri, NETA ve NET alımı için hız sınırlayıcı engeldir, çünkü NETA’nın TTS’den in vitro olarak salıverilmeı, NETA/NET’in epidermisten geçişinden birkaç kat daha yüksektir. Bununla birlikte, NETA/NET alımının kişiden kişiye değişkenliği düşüktür.  Buna karşın, estradiolün salıverilme hızı başlıca TTS tarafından kontrol edilir.

Plasterin ilk tatbikinden sonra, plazma NET düzeyleri 2 gün içinde kararlı duruma erişir ve tekrarlanan uygulamalarla  0.5-1.0 ng/ml (ortalama 0.7-0.8 ng/ml) arasında olur.

Estragest TTS (0.25/50) plasterinin çıkarılmasından 2 gün sonra, NET konsantrasyonları tekrar  0.15 ng/ml’nin altında olan başlangıç değerine yaklaşır. Estragest TTS (0.25/50) den salıverilme yapan estradiol, Estraderm TTS 50 tarafından üretilene benzer bir konsantrasyon profili verir. Estragest TTS (0.25/50)’in uygulama süresi boyunca plazmada steroidlerin hiçbiri birikmez. NET ve estradiol konjugatlarının idrarla ortalama atılımı plazmadaki konsantrasyon profiline tekabül eder.

2 adet Estragest TTS (0.25/50) plasteri aynı anda uygulandığında hem NET hem de estradiol için, plazmadaki bireysel ve ortalama eğri altında kalan alan  değerleri yaklaşık olarak iki kat olur. Estragest TTS (0.25/50)’in tekrarlanan uygulamaları sırasında, plazmada NET konsantrasyonları, tek doz uygulamadan sonra elde edildiğinde olduğu gibi aynı düzeyde bulunmuştur ki bu deride birikme olmadığını gösterir.

Noretisteron

NET, ortalama 6-8 saatlik bir yarılanma ömrü ile plazmadan elimine edilir. NET’in total plazma klirensi NETA’nın oral yoldan verilmesinden sonra ortalama 340 L/(gün x m2)’dir. Uzun süreli uygulama sırasında NET’in farmakokinetiğinde değişiklik olmaz. NET başlıca, molekülün A halkasındaki alfa,beta-doymamış keton yapısının indirgenmesi ile, karaciğerde metabolize edilir. Dört muhtemel stereoizomerik tetrahidrosteroidler arasında, 5 beta,3 alfa-hidroksi türevi plazmadaki ana metabolittir. Bu bileşikler başlıca sülfat ve glukuronat konjugatları halinde idrarla veya feçesle atılırlar.

Farmasötik Şekli

Flaster

Formülü

Estracombi TTS, biri Estraderm TTS 50 , diğeri Estragest TTS (0.25/50) olan iki transdermal tedavi sistemi (TTS) nden oluşur.

Bir Estraderm TTS 50; 4 mg estradiol, bir Estragest TTS (0.25/50); 10 mg estradiol ve 30 mg noretisteron asetat (NETA) içerir.

Yardımcı maddeler: Etanol

ÖZELLİKLERİ

Estragest TTS (0.25/50) ince, gözlük şeklinde, çok katlı, saydam bir transdermal tedavi sistemidir. Sağlam deri üzerine yapıştırılan bir plasterdir. İlaç hazneleri, yapışkan tabaka arasından deriye sürekli salınan estradiolün ve noretisteron asetatın salım hızını belirleyen salım-kontrol membranı ile arka film arasında bulunur. Sistemin etkin maddeleri deriye nüfuz eder ve doğrudan kan dolaşımına geçer.

Estraderm TTS 50 ince, yuvarlak, çok katlı, saydam bir transdermal tedavi sistemidir. Sağlam deri üzerine yapıştırılan bir plasterdir. Salım kontrol membranı, polimer filmler arasında bulunan ilaç haznesinden yapışkan tabaka yolu ile deriye sürekli estradiol salınmasını kontrol eder. Etkin madde deriye nüfuz eder ve doğrudan kan dolaşımına geçer.

Sistemin kesiti :

                                                  

 Sistemin şekli ve kesiti:

 

 

Özellikleri

 

Estraderm TTS 50

Estragest TTS (0.25/50)

Estradiol salım hızı

50 µg/gün

50 µg/gün

NETA salım hızı

-

0.25 mg/gün

İçerdiği estradiol miktarı

4 mg

10 mg*

İçerdiği NETA miktarı

-

30 mg

İlaç salım yüzeyi

10 cm2

20 cm2

Baskı (arka yüz)

CG EFE

CG  FNF

*   Estraderm TTS 50 de olduğu gibi Estragest TTS (0.25/50) de de estradiolün aynı salım hızına ulaşmak için estradiol içeriği artırılmıştır.

Aktif maddelerin salımı 4 gün devam eder.

İlaç Etkileşmeleri

Özellikle sitokrom P450 enzimleri olmak üzere ilaç metabolizmasında rol oynayan enzimlerin indüksiyonuna neden olduğu bilinen ilaçların; örneğin fenobarbital, fenitoin ve karbamazepin gibi antikonvülsanların; meprobamatın, fenilbutazonun ve enfeksiyon tedavisinde kullanılan rifampisin, rifabutin, nevirapin, efavirenz gibi ilaçların birlikte kullanılması, estrojenlerin ve progestajenlerin metabolizmasını hızlandırabilir.

Sitokrom P450 enzimlerinin güçlü inhibitörleri oldukları bilinen proteaz inhibitörlerini (örneğin ritonavir ve nelfinavir) veya söz konusu enzimlerin indüksiyonuna neden olan ilaçları, steroid yapısındaki hormonlarla birlikte kullanan kadınlarda ihtiyat önerilir.

Sarı kantoron (binbirdelik otu, Hypericum perforatum, St. John’s wort) içeren bitkisel preparatlar, estrojenlerin ve progestajenlerin metabolizmasını hızlandırabilir.

Estrojenlerin ve progestajenlerin metabolizmasındaki hızlanma klinik olarak, bu hormonların etkilerinin azalmasına ve uterus kanamaları profilinde değişiklikler meydana gelmesine yol açabilir.

Transdermal hormon replasman tedavisi, verilen hormonların karaciğerde ilk-geçiş metabolizmasına uğramamasını sağladığından enzim indüktörleri, transdermal estrojenleri ve progestajenleri, oral hormonlara kıyasla daha az etkiliyor olabilir.

Geçimsizlikleri

Ultraviyole ışık (güneş ışığı)

Estraderm TTS ve Estragest TTS (0.25/50) plasterlerinin ultraviyole ışınlara maruz kalması, estradiol ve NETA’nın bozulmasına neden olur. Plasterler, güneş ışığına maruz bırakılmamalı ve poşetinden çıkarıldıktan hemen sonra, üzeri giysilerle örtülen bir deri bölgesine uygulanmalıdır.

Kontraendikasyonlar

Aşağıdaki durumlardan biri bulunan kadınlar Estracombi TTS kullanılmamalıdır:

  • Bilinen veya şüphe edilen meme kanseri,
  • Bilinen veya şüphe edilen, estrojene bağımlı tümörler, endometrium kanseri dahil,
  • Teşhis edilmemiş, anormal vaginal kanama,
  • Şiddetli karaciğer hastalığı,
  • Venöz tromboembolizm anamnezi veya mevcut olması (örneğin derin ven trombozu, akciğer embolisi )
  • Bilinen trombofilik hastalık veya tromboflebit,
  • Arteriyel tromboembolik hastalık anamnezi veya varlığı (örneğin koroner kalp hastalığı, inme ),
  • Porfiri,
  • Estrojenlere, progestajenlere veya Estraderm TTS’in diğer herhangi bir komponentine karşı, bilinen aşırı duyarlılık.
  • Bilinen veya şüphe edilen gebelik,
  • Emzirme
Kullanım Şekli Ve Dozu

Erişkinler ve yaşlılar

Dozaj

Estrojen-progestajen kombinasyonlarının kullanıldığı hormon replasman tedavisine (HRT) yalnızca, bireye sağladığı faydalar, birey açısından doğurabileceği risklerden fazla olduğu sürece devam edilmelidir.

Estracombi TTS, uterusu intakt olan kadınlarda sürekli estrojen ve ardışık progestajen tedavisi sağlar.

Estracombi TTS ile bir tedavi siklusu, 4 plaster Estraderm TTS 50 ve 4 plaster Estragest TTS (0.25/50) içerir.

Doktor tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde; tedavi Estraderm TTS 50 ile başlatılır. 2 hafta süreyle, haftada 2 kez 1 plaster uygulanır, yani sistem her 3-4 günde bir değiştirilmelidir. Takip eden 2 hafta süreyle, haftada 2 kez 1 Estragest TTS (0.25/50) plasteri uygulanır, yani sistem yukarıda belirtildiği gibi 3-4 günde bir değiştirilir. Son Estragest TTS (0.25/50) plasterini çıkardıktan hemen sonra bir sonraki tedavi siklusu Estraderm TTS 50 ile tekrar başlatılır.

 

Hafta

 

 1

 

 2

 

 3

 

 4

 

Plaster

 1

 2

 3

 4

 1

 2

 3

 4

= 1 siklus

Estraderm TTS 50          Estragest TTS (0.25/50)

Bir progestajen olan noretisteron asetatın (NETA)  siklik olarak kullanılması, kadınların çok büyük bölümünde her ay adet kanamalarının gerçekleşmesiyle sonuçlanır. Kanamaların süre ve şiddetinin, normal adet siklüsündekine yakın olması beklenebilir ama bu parametreler, kadından kadına değişiklik gösterebilmektedir. Yeni siklüsün ilk Estraderm TTS 50 sistemi, kanama süresine bakılmaksızın uygulanmalıdır.

Uygulama

Koruyucu tabakanın çıkarılmasından hemen sonra (bkz Şekil 1 ve 2) sistemi kuru, temiz ve sağlam bir deri bölgesine uygulayın.

 

Seçilen yer derinin, vücudun hareketleri sırasında pek az kırışacağı kaba et, karın gibi bölgelerinde bulunmalı ve güneş ışığına maruz kalmayan, örneğin normal olarak giysilerin altında kalan yerler olmalıdır.

Bugüne kadar olan tecrübeler kaba et uygulanan transdermal sistemlerin, diğer yerlere uygulananlara kıyasla tahrişe daha az neden olduğu yönündedir. Bu nedenle, uygulama yeri olarak kaba et tercih edilmelidir.

Uygulama yerindeki deride yağ ve tahriş belirtileri mevcut olmamalıdır.

Estracombi TTS, memelere veya memelerin yakınına uygulanmamalıdır. Transdermal sistemin, aynı deri bölgesine ardı ardına 2 defa uygulanmaması gerekir.

Eğer transdermal sistemlerden birinin uygulanması unutulursa, farkına varır varmaz yeni bir sistem uygulanmalı ve bunu takip eden transdermal sistem, orijinal tedavi programına uygun şekilde kullanılmalıdır. Tedaviye ara verilmesi, semptomların geri dönmesine ve ara kanamalarına ya da lekelenmeye neden olabilir.

Çocuklar

Estracombi TTS, çocuklarda kullanılmamalıdır.

Piyasada Mevcut Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri

-

Ruhsat Sahibi

Novartis Ürünleri

34912  Kurtköy - İstanbul

Ruhsat Tarihi Ve Numarası

19.09.1996 - 100/37

Saklama Koşulları

25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında  muhafaza edin.

Estracombi TTS, çocukların göremeyeceği ve ulaşamayacağı bir yerde muhafaza edilmelidir.

Ticari Sunum Şekli Ve Ambalaj İçeriği

Estracombi TTS; 4 adet Estraderm TTS 50 ve 4 adet Estragest TTS (0.25/50) içeren ambalajda.

Uyarılar/Önlemler

Uyarılar

Osteoporoz

Hormon replasman tedavisine osteoporozdan korunmak amacıyla başlanırken, bu tedavinin sağlayacağı faydalarla yol açabileceği riskler, her hastada bireysel olarak ele alınıp değerlendirilmeli ve riskin daha fazla olduğu hastalarda, diğer potansiyel tedaviler tercih edilmelidir. Tedaviye devam edilirken hastanın periyodik olarak tekrar tekrar değerlendirilmesi önerilir.

Temas duyarlılığı

Temas duyarlılığının, bütün topikal uygulamalara eşlik edebildiği bilinir. Son derece ender görülmesine rağmen transdermal terapötik sistemin herhangi bir komponentine karşı temas duyarlılığı gelişen kadınlar, buna yol açan etkenle temasın devam etmesi halinde, şiddetli bir aşırı duyarlılık reaksiyonuyla karşı karşıya kalabilecekleri konusunda uyarılmalıdır.

Kardiyovasküler hastalık

Hormon replasman tedavisi, kardiyovasküler hastalıkların önlenmesi amacıyla kullanılmamalıdır.

WHI (Women’s Health Initiative) ve HERS (Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study) gibi büyük çalışmalar sırasında kombine hormon replasman tedavisi ürünleri kullanan kadınlardaki kardiyovasküler olayların gelişme riskinde artış kaydedilmiştir.

WHI (Women’s Health Initiative), oral konjüge at estrojenleri (CEE) ve medroksiprogesteron asetat (MPA) kombinasyonlarının sürekli olarak kullanıldığı ve hastaların ortalama 5.2 yıl boyunca izlendiği, randomize bir klinik çalışmadır. Bu çalışmada hormon replasman tedavisi kullanan kadınlardaki her 10,000 kişi-yılına isabet eden mutlak koroner kalp hastalığı riskinin, 7 vaka daha fazla (30 vakaya karşılık 37 vaka) ve bu kadınlardaki  nisbi riskin 1.29 olduğu görülmüştür.

WHI çalışması ayrıca hormon replasman tedavisine, inme riskinde artış eşlik ettiğini de ortaya koymuştur. Hormon replasman tedavisi kullanan kadınlardaki her 10,000 kişi-yılına isabet eden mutlak inme riskinin 8 vaka daha fazla (21 vakaya karşılık 29 vaka) ve bu kadınlardaki nisbi riskin 1.41 olduğu bulunmuştur.

Heart and Estrogen/Progestin Replacement Study (HERS), belgelenmiş kalp hastalığı olan postmenopozal kadınlarda CEE ve MPA kullanılarak yapılan, kontrol grubuna yer veren, sekonder bir korunma çalışmasıdır ve hormon replasmanı uygulanan kadınlardaki kardiyovasküler olay riskinin ilk yıl içerisinde arttığını, daha sonra da herhangi bir kardiyovasküler fayda sağlanmadığını göstermiştir.

Transdermal estrojen-progestajen kombinasyonu şeklindeki hormon replasman tedavisi ürünlerinin ve sürekli kullanılan, ardışık hormon replasman tedavisi ürünlerinin kullanılmasına eşlik eden kardiyovasküler morbiditenin veya mortalitenin ya da inmelerin incelendiği, kontrol gruplarına yer vererek yapılmış, randomize herhangi bir çalışma mevcut olmadığından; Estracombi TTS tedavisine eşlik edecek kardiyovasküler olay ve inme sıklığının farklı olduğu yönündeki görüşü destekleyecek hiçbir veri yoktur.

Venöz tromboembolizm

Yalnızca estrojen veya estrojen-progesteron kombinasyonu içeren hormon replasman tedavilerine, daha yüksek bir venöz tromboembolizm (derin ven trombozu veya akciğer embolisi) gelişme riski eşlik eder.

Kontrol gruplarına yer verilerek yapılmış olan, randomize 2 çalışmada (WHI ve HERS) ve epidemiyolojik çalışmalarda;  bu tedavilerin kullanıldığı kadınlardaki söz konusu riskin, hormon replasmanı uygulamayan kadınlardakinin 2-3 katı olduğu bulunmuştur.

WHI çalışması (bkz Kardiyovasküler hastalıklar), akciğer embolisi insidansının arttığını göstermiştir. Hormon replasman tedavisi kullanan kadınlardaki her 10,000 kişi-yılına isabet eden mutlak inme riskinin 8 vaka daha fazla (7 vakaya karşılık 15 vaka) ve bu kadınlardaki nisbi riskin 2.13 olduğu bulunmuştur.

Risk artışı yalnızca, HRT kullanmakta olan kadınlarda görülmüş ve bu tedaviyi daha önce uygulayıp bırakmış olanlarda devam etmemiştir. Söz konusu risk ilk kullanım yılında, daha sonraki yıllara kıyasla daha yüksek gözükmüştür.

Hormon replasman tedavisi kullanmayan kadınlarda 5 yıllık bir dönem içerisinde gelişmesi beklenen venöz tromboembolizm vakası sayısının her 1000 kadın için, 50-59 yaş grubunda yaklaşık 3, 60-69 yaş grubunda yaklaşık 8 olduğu hesaplanmıştır. 5 yıl boyunca HRT kullanan, sağlıklı kadınlarda ise bu rakamların, her 1000 kadın için sırasıyla 2-6 ve 5-15 arasında daha yüksek olduğu bulunmuştur.

Bu nedenle, derin ven trombozu gelişmesi bakımından, kontrendikasyonlar bölümünde sözü edilmemiş bir risk faktörü olan bir kadında hormon replasman tedavisine karar verilirken, risk/fayda oranı dikkatle hesaplanmalıdır.

Hastanın özgeçmişinde veya soygeçmişinde venöz tromboembolizm hikayesinin varlığı (birinci dereceden bir akrabada nispeten genç yaşta venöz tromboembolizm gelişmiş olması, genetik bir elverişliliği gösteriyor olabilir), şiddetli obezite (beden-kütle indeksi > 30 kg/m2)ve sistemik lupus erythematosus (SLE), venöz tromboembolizm gelişmesi bakımından genellikle bilinen risk faktörlerindendir. Venöz tromboembolizm riski, yaş ilerledikçe de yükselir. Bir kadında varis mevcut olmasının, venöz tromboembolizm gelişmesi konusundaki olası rolü üzerinde herhangi bir görüş birliğine varılmamıştır.

Anamnezde tekrarlayan spontan düşüklerin varlığı, kadının trombofiliye elverişli olma olasılığının uzaklaştırılabilmesi amacıyla, mutlaka incelenmelidir. Böyle bir olasılık doğrulanırsa, HRT uygulanması kontrendike kabul edilmelidir.

Uzun süre devam eden hareketsizlik, büyük elektif veya travma-sonrası ameliyatlar veya majör travma, venöz tromboembolizm riskini geçici olarak artırabilir. HRT kullanmakta olan kadınlarda ameliyat sonrası venöz tromboembolizm gelişmesini önlemek için, gerekli profilaksi önlemleri titizlikle alınmalıdır. Olayın tabiatına ve hareketsiz kalınacak olan sürenin uzunluğuna bağlı olarak eğer mümkünse, hormon replasmanının ameliyattan haftalarca önce, geçici olarak durdurulması düşünülmeli ve bu yapıldığında tedaviye, hareketsizlik tamamen ortadan kalkıncaya kadar tekrar başlanmamalıdır.

Hastalara, potansiyel tromboembolizmi işaret eden bacaklardan birinde ağrılı şişme, birdenbire gelişen göğüs ağrısı, dispne gibi semptomların farkına varır varmaz doktorlarıyla temasa geçmeleri tembih edilmelidir.

Venöz tromboembolizm tedaviye başlandıktan sonra gelişirse, tedavi hemen durdurulmalıdır.

Meme kanseri

Hormon replasman tedavisi kullanan kadınlardaki meme kanseri riskinin arttığı, kontrol gruplarına yer verilerek yapılan, randomize çalışmalarla epidemiyolojik çalışmalarda gösterilmiştir. Estrojen-progestajen kombinasyonu şeklindeki hormon replasman tedavilerine eşlik eden meme kanseri riski, yalnızca estrojen kullanan kadınlardakinden olasılıkla daha yüksektir. Meme kanserindeki risk fazlası, yalnızca estrojen veya estrojen-progestajen kombinasyonu şeklindeki hormon replasman tedavisinin süresi uzadıkça artar.

WHI çalışmasında elde edilen kanıtlar (bkz Kardiyovasküler hastalıklar), HRT kullanan kadınlarda invazif meme kanseri konusundaki mutlak risk fazlasının her 10,000 kişi-yılı için ilave 8 vaka (30’a karşılık 38 vaka) ve nisbi riskin 1.26 olduğunu göstermiştir.

1970 ile 1990’lı yılların başları arasında yapılan 51 epidemiyolojik çalışma, bir meta-analizde yeniden analiz edilmiştir. HRT kullanmayan 50-70 yaş grubundaki kadınlardaki kümülatif meme kanseri riski, her 1000 kadında yaklaşık 45’tir. 50-70 yaş arasındaki dönemde HRT kullanmaya başlayarak buna 5, 10 veya 15 yıl devam eden her 1000 kadında teşhis edilen meme kanserlerinin kümülatif fazlası, sırasıyla 2, 6 ve 12 vaka olarak hesaplanmıştır.

45-65 yaş grubunda gelişen ilave meme kanseri vakalarının sayıları, kadınların HRT başlangıcındaki yaşı ne olursa olsun birbirine yakındır.

Söz konusu risk fazlası, hormon replasman tedavisinin durdurulmasından yaklaşık 5 yıl sonra ortadan kalkmakta ve meme kanseri riski, tedavi başlangıcındaki düzeye dönmektedir.

Yalnızca estrojen ve estrojen-progestajen kombinasyonu şeklindeki transdermal HRT ürünlerini kullanan kadınlarda buna eşlik eden meme kanseri riskini değerlendiren, büyük, randomize herhangi bir çalışma yapılmadığından; Estraderm TTS tedavisine eşlik edecek meme kanseri sıklığının farklı olduğu yönündeki görüşü destekleyecek hiçbir veri yoktur.

Endometrium kanseri

Uterusu intakt olan ve yalnızca estrojen replasmanı kullanan kadınlarda endometrium kanseri riski, HRT kullanmayan kadınlardakinden yüksektir ve tedavinin süresiyle, estrojen dozuna bağlı gözükmektedir. Bu tedaviyi uzun süre kullanan kadınlar, en yüksek riske sahip gözükmektedir Birlikte progestajen kullanılmasının endometrium hiperplazisi insidansını ve dolayısıyla uzun süre yalnızca estrojen kullanılmasına eşlik eden, endometrium kanseri şeklindeki potansiyel riski azalttığı gösterilmiştir.

Over kanseri

Bazı epidemiyolojik çalışmalarda, histerektomi geçiren kadınlarda HRT olarak uzun süre, yalnızca estrojen kullanılmasına, over kanseri riskinde artış eşlik ettiği görülmüştür. Kombinasyon şeklindeki (estrojen-progestajen) hormon replasman tedavilerinin uzun süre kullanılmasına, yalnızca estrojen içeren hormon replasman tedavilerine kıyasla herhangi bir risk farkının eşlik edip etmediği, kesin olarak bilinmemektedir.

Demans

Randomize, plasebo kontrollü, WHI çalışmasına yardımcı bir çalışma olan Hafıza Çalışması Öncelikli Kadın Sağlığı (WHIMS) Çalışması’nda, ortalama 4 yıllık bir süre boyunca oral konjuge at estrojenleri (CEE) ve medroksiprogesteron (MPA) ile tedavi edilen 65 yaş ve üzerindeki (ortalama 71 yaş) kadınların, olası demans gelişimi riskinde iki katı artış olduğu bildirilmiştir. CEE / MPA tedavisi gören kadınların olası demans absolü artış riski 10,000 kişi-yıl (45 vakaya karşılık 22 vaka) başına 23 ilave vakadır ve relatif risk 2.05’dir.

Bu çalışmaya yalnızca 65 yaş ve üzerindeki kadınlar dahil edildiğinden, elde edilen bulguların genç postmenopozal kadınlar açısından geçerliliği bilinmemektedir.

Transdermal östrojen-projestojen kombine ürünler için, hormon replasman tedavisine bağlı olası demans riskinin değerlendirildiği geniş randomize klinik çalışmalar bulunmamaktadır. Bu nedenle, Estracombi TTS ile olası demans sıklığının farklı olduğu sonucunu destekleyen veri mevcut değildir.

Önlemler

Hormon replasman tedavisine başlanmadan önce veya bu tedavinin bir süre bırakıldıktan sonra yeniden başlatılacağı kadınlarda tam bir tıbbi özgeçmiş ve soygeçmiş anamnezi alınmalı ve fizik muayene (pelvis ve meme muayenesi dahil) yapılmalıdır. Tedavi sırasında her kadının periyodik olarak incelenmesi önerilir. Hormon replasmanı uygulayan kadınlarda risk ve fayda değerlendirmesi, zaman içerisinde tekrarlanmalı ve bu tedaviye ihtiyaç olup olmadığı, periyodik olarak tekrar değerlendirilmelidir.

Kadınlara, memelerinde meydana gelebilecek değişiklikleri doktora veya hemşireye bildirmeleri tembih edilmelidir. Günümüzdeki tarama uygulamaları, her kadının bireysel klinik ihtiyaçlarına uyarlanmalı ve mammografi dahil gerekli tetkikler, mutlaka yapılmalıdır.

Hormon replasman tedavisi, mümkün olan en düşük dozda ve en kısa süre kullanılmalıdır.

İnatçı veya düzensiz vaginal kanamaları olan her kadında, herhangi bir anormalliğin mevcut olma olasılığının uzaklaştırılabilmesi için, gerektiğinde endometrium biyopsisi de dahil olmak üzere yeterli teşhis girişimlerine başvurulmalı ve HRT, tekrar değerlendirilmelidir.

Histerektomi geçiren ve postmenopozal hormon tedavisine ihtiyaç duyan kadınlarda, aksi gerekmediği (örneğin endometriosis) sürece yalnızca estrojen içeren HRT uygulanmalıdır.

Gebelik veya daha önceki hormon tedavisi sırasında aşağıdaki durumlardan biri görülürse ya da görülmüşse kadın, yakından izlenmelidir: Leiomiyoma (myoma uteri) veya endometriosis, tromboembolik hastalıklar, kalp yetersizliği, hipertansiyon, karaciğer veya böbrek hastalıkları (örneğin karaciğer adenomu), vaskülopatinin eşlik ettiği veya etmediği diabetes mellitus, safra taşı, migren veya şiddetli baş ağrısı, sistemik lupus erythematosus, endometrium hiperplazisi, epilepsi, astım, otoskleroz, safra kesesi hastalığı, estrojenle bağlantılı sarılık ve kaşıntı.

Yukarıda sayılan sağlık sorunlarının estrojen tedavisi sırasında tekrar ortaya çıkabileceği veya mevcutsa şiddetlenebileceği, göz önünde bulundurulmalıdır.

Estrojene bağımlı tümörlerle ilişkili risk faktörlerinin (örneğin birinci derece akrabalardan birinde meme kanseri) bulunduğu kadınlarda ihtiyat önerilir.

HRT sırasında yukarıdaki durumlardan herhangi biri geliştiği ya da bundan şüphe edildiği takdirde hormon replasman tedavisinin hastadaki faydaları ve riskleri, yeniden değerlendirilmelidir.

Şu durumlarda tedavi durdurulmalıdır: Sarılık gelişmesi veya karaciğer fonksiyonlarının bozulması, kan basıncının önemli ölçüde yükselmesi, yeni başlayan migren-tipi baş ağrıları, gebelik veya kontrendikasyonlar kısmında belirtilen herhangi bir durumun gelişmesi.

Estrojenler vücutta sıvı tutulmasına neden olduğundan, kalp ya da böbrek disfonksiyonu olan hastalar yakından izlenmelidir.

Hipertrigliseridemisi olan kadınlarda plazma trigliserid düzeylerinin oral estrojen tedavisi sırasında pankreatite yol açacak derecede yükselebildiği nadiren de olsa bildirildiğinden bu kadınlar, HRT sırasında yakından izlenmelidir.

Bugüne kadar yapılan gözlemler, düşük doz transdermal progestajenle birlikte kullanılan transdermal estradiol dahil estrojenlerin karbonhidrat metabolizmasını olumsuz yönde etkilemediği izlenimini vermişse de bu konuda daha fazla bilgi elde edilinceye kadar diyabetli kadınlar tedavi başlangıcında yakından izlenmelidir.

Estracombi TTS’in ne doğum kontrol hapı olduğu ne de fertiliteyi yeniden kazandıracağı, hastalara anlatılmalıdır.

Gebelik ve Emzirme Döneminde kullanımı

Gebelik

Gebelik kategorisi: X

Estracombi TTS  gebelik ve emzirme döneminde kullanılmamalıdır. Östrojenler gebe kadınlara verildiği takdirde fötüsün zarar görmesine neden olabilirler.

Emzirme

Estracombi TTS, bebeğini emziren annelerde kullanılmamalıdır. Estrojenler veya progestajenler anne sütüne geçer ve süt yapımını azaltabilir.

Araç ve makine kullanımına etkisi

Bildirilmemiştir.

Üretim Yeri

Novartis Pharma AG, Basel, İsviçre

Yan Etkileri / Advers Etkiler

ödem, kilo artışı veya azalması, Sıklık dereceleri: Sık sık ³ %10, yaygın olarak ³ %1 - < %10; seyrek olarak ³ %0.1 - < % 1; ender olarak ³ %0.01 - < % 0.1; çok ender olarak  < % 0.01.

Santral sinir sistemi : Sık olarak baş ağrısı; ender olarak sersemlik.

Kardiyovasküler sistem : Çok ender olarak tromboembolik hastalıklar, varislerin büyümesi, hipertansiyon

Gastrointestinal kanal : Sık olarak bulantı, karın krampları, şişkinlik; çok ender olarak asemptomatik karaciğer fonksiyon bozukluğu, kolestaza bağlı sarılık.

Deri ve derialtı dokusu : Sık sık uygulama bölgesinde kaşıntı ile beraber veya kaşıntısız geçici eritem ve tahriş; çok ender olarak alerjik kontakt dermatit, geçici postenflamatuvar pigmentasyon, yaygın kaşıntı ve deri döküntüsü.

Üreme sistemi ve meme: Sık sık  memede rahatsızlık hissi (1), ara kanamaları, leke tarzında kanama; sık olarak adet kanı miktarında değişiklik, dismenore, premenstrüel benzeri sendrom, endometriyum hiperplazisi. Seyrek olarak meme kanseri.

Diğer : Ender olarak bacaklarda ağrı (2). Çok ender olarak anafilaktoid reaksiyonlar (3).

(1) Estrojen etkisinin belirtisi, doz aşımının belirtisi

(2) Tromboembolik hastalıkla ilişkisizdir ve genellikle 3-6 haftada kaybolur

(3) Bu kadınlardan bazılarında alerji veya alerjik hastalık anamnezi vardır

 

Bazı estrojen-progestajen tedavilerine eşlik ettiği bildirilen diğer advers reaksiyonlar:

  • Estrojenlere bağımlı, iyi ya da kötü huylu tümörler; örneğin endometrium kanseri,
  • İnme,
  • Miyokard infarktüsü,
  • Demans

BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ.