Grubu Beşeri Yerli İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma Deva İlaç San. ve Tic. A.Ş..
Marka LETRASAN
Etken Madde Kodu SGKFAS-LETROZOL Ağızdan katı
Ambalaj Miktarı 30
Ambalaj ADET/AMBALAJ
ATC Kodu L02BG04
ATC Açıklaması Letrozol
NFC Kodu BC
NFC Açıklaması Ağızdan Katı Film Kaplı Tabletler
Kamu Kodu A12992
Patent Jenerik
Satış Fiyatı 92,79 TL (2 Mart 2020) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 82,87 TL (18 Şubat 2019)
Kurumun Ödediği 95,4 TL
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu E482A
Soğuk Zincir Soğuk Zincir İlacı Değildir.
Durumu Şuan eczanelerde satılıyor.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Ambalajın Niteliği Ve İçeriği
PVC/PE/PVDC blisterler
30 film kaplı tablet içeren blister ambalaj
Araç Ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

LETRASAN kullanımı esnasında yorgunluk ve baş dönmesi görüldüğünden ve seyrek olarak somnolans bildirildiğinden, araç veya makine kullanılması sırasında ihtiyatlı olunması önerilir.

İlacı Kullanmadan Önce Dikkat Edilmesi Gerekenler
LETRASAN ’ ı aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer:
  • Letrozole ya da LETRASAN’ın içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı duyarlı (alerjik)
  • iseniz (eğer alerjik olabileceğinizi düşünüyorsanız doktorunuza danışınız),
  • Hala adet görüyorsanız (henüz menopoza girmediyseniz),
  • Hamileyseniz,
  • Emziriyorsanız.
LETRASAN’ı aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer:
  • Şiddetli bir böbrek hastalığınız varsa,
  • Şiddetli bir karaciğer hastalığınız varsa.
  • Doktorunuz ayrıca kemik sağlığınızı izlemeye de karar verebilir çünkü bu ilaç kemik mineral kayıplarına ve buna bağlı hasara yol açabilir (osteoporoz).
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
 
LETRASAN’ın yiyecek ve içecek ile kullanılması
LETRASAN, yiyeceklerle birlikte veya tek başına alınabilir.
 
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
Hamileyseniz LETRASAN kullanmayınız çünkü bu doğmamış bebeğinize zarar verebilir. LETRASAN, yalnızca menopoz sonrası dönemdeki kadınlarda önerildiği için, hamilelikle ilgili kısıtlamalar büyük olasılıkla sizin için geçerli olmayacaktır. Bununla birlikte, yakın bir zamanda menopoz sonrası döneme geçtiyseniz ya da menopoz öncesi dönemdeyseniz, hamile kalma potansiyeliniz olabileceği için, doğum kontrolü uygulama ihtiyacınızı doktorunuzla konuşmalısınız.
 
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
LETRASAN kullanıyorsanız bebeğinizi emzirmeyiniz. Emziriyorsanız bunu doktorunuza bildiriniz.
 
Araç ve makine kullanımı
LETRASAN kullanımıyla birlikte, baş dönmesi ya da sersemlik hissediyorsanız ya da görüş bozuklukları yaşıyorsanız, kendinizi yeniden normal hissedene kadar araç ya da makine kullanmayınız.
 
LETRASAN’ın içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
LETRASAN film tabletler süt şekeri (laktoz) adı verilen bir madde içermektedir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı duyarlılığınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
 
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
İlacın Olası Yan Etkileri Nelerdir
Tüm ilaçlar gibi, LETRASAN’ın içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
LETRASAN’ın kullanılması sonucunda aşağıda belirtilen yan etkiler ortaya çıkabilir:
 
Aşağıdakilerden biri olursa, LETRASAN’ı kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
  • Kol ya da bacak (ekstremiteler) ya da yüzde zayıflık veya felç (paraliz), konuşma  güçlüğü (inme belirtileri),
  • Sıkışma hissi veren göğüs ağrısı ya da ani kol veya bacak (ayak) ağrısı (kalp krizi gibi bir  kalp hastalığının belirtileri),
  • Bir damarda son derece hassas ve dokunulduğunda ağrı veren şişkinlik ve kızarıklık [toplardamarların iltihabına bağlı kan pıhtısı oluşumu (tromboflebit) belirtileri],
  • Nefes alma güçlüğü, göğüs ağrısı, bayılma, hızlı kalp atışı, deride mavimsi renk değişimi [akciğerlerdeki damarların bir kan pıhtısıyla tıkanması (pulmoner embolizm) gibi kan pıhtısı oluşumu belirtileri],
  • Kollar, eller, ayaklar, bilekler ya da vücudun diğer kısımlarında şişkinlik (ödem belirtileri),
  • Çoğunlukla yüz ve boğazda şişkinlik (alerjik reaksiyon belirtileri),
  • Enfeksiyondan (iltihap oluşturan mikrobik hastalık) kaynaklanan şiddetli ateş, ürperme ya da ağız ülserleri (ağızda yaralar) [düşük beyaz kan hücreleri seviyesinin belirtileri],
  • Bulanık görme (katarakt belirtileri),
  • Cilt ve gözlerde sararma, bulantı, iştah kaybı, koyu renkli idrar (sarılık belirtileri),
  • Döküntü, deride kızarıklık, dudakların, gözlerin ya da ağzın su toplayarak şişmesi, cilt soyulması, ateş (cilt hastalığı belirtileri).
Bu yan etkiler çok seyrek (10.000 hastanın en fazla 1'inde görülmektedir), seyrek (10.000 hastanın 1 ila 10'unda görülmektedir) ve yaygın olmayan (1.000 hastanın 1 ila 10'unda görülmektedir) yan etkilerdir.
 
Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir.
Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.
 
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz, hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:
  • Kemik ve eklemlerde ağrı,
  • Sıcak basması.
Bu yan etkiler çok yaygın (100 hastanın en az 10'unda) görülmektedir.
  • Bazı durumlarda kemik kırıklarına yol açan kemik incelmesi ya da hasarı (osteoporoz),
  • Yüksek kolesterol seviyesi (hiperkolesterolemi).
Bu yan etkiler yaygın (100 hastanın 1 ila 10'unda) görülmektedir.
  • Bozulmuş fiziksel hassasiyet (hissizlik),
  • Çarpıntı, hızlı kalp atışı, yükselmiş kan basıncı (hipertansiyon),
  • Anormal karaciğer fonksiyon test sonuçları (kan testi bozuklukları),
  • Eklemlerde sertlik (artrit), 
  •  Ateş.
Bu yan etkiler yaygın olmayan (1.000 hastanın 1 ila 10'unda) yan etkilerdir.
Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.
 
Aşağıdakilerden herhangi birini fark ederseniz doktorunuza söyleyiniz:
  • Baş ağrısı,
  • Baş dönmesi,
  • Genel olarak kötü hissetme,
  • Bulantı, kusma, hazımsızlık, kabızlık, diyare gibi gastrointestinal hastalıklar,
  • Terlemede artış,
  • Kaslarda ağrı,
  • Vücut ağırlığında artış,
  • Saç dökülmesi,
  • Yorgunluk,
  • İştah artışı ya da kaybı,
  • Depresyon.
Bu yan etkiler yaygın (100 hastanın 1 ila 10'unda) görülmektedir.
 
  • İdrar ile ilgili (üriner) sistem enfeksiyonu, sık idrara çıkma,
  • Kanama, akıntı ya da kuruluk gibi vajina hastalıkları,
  • Deride kuruluk, kaşıntılı döküntü (ürtiker),
  • Kaygı, endişe (anksiyete), sinirlilik, uyaranlara karşı aşırı duyarlı olma durumu
  • (iritabilite), sersemlik, hafıza problemleri, uykusuzluk gibi sinir sistemi bozuklukları,
  • Ellerde ya da el bileğinde ağrı ya da yanma hissi (karpal tünel sendromu),
  • Gözde tahriş,
  • Karın ağrısı,
  • Susuzluk, tat bozukluğu, ağızda kuruluk,
  • Öksürük,
  • Vücut ağırlığında azalma,
  • Mukoz membranlarda kuruluk,
  • Meme ağrısı.
Bu yan etkiler yaygın olmayan (1.000 hastanın 1 ila 10'unda) yan etkilerdir.
  • Tetik parmak; parmağınızın ya da başparmağınızın bükülü pozisyonda kaldığı bir tıbbi durum.
Bu yan etki sıklığı bilinmeyen bir yan etkidir.
Bu yan etkiler, LETRASAN’ın hafif yan etkileridir.
 
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
İlaç Nasıl Kullanılır
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
  • LETRASAN’ın genellikle kullanılan dozu, günde 1 defa 1 tablettir.
  • LETRASAN’ı her gün aynı saatte almanız ilacınızı ne zaman alacağınızı hatırlamanıza yardımcı olacaktır.
  • LETRASAN’ı her zaman doktorunuzun size söylediği şekilde kullanınız. Eğer nasıl  kullanacağınızdan emin değilseniz, doktorunuza ya da eczacınıza danışınız.
  • Doktorunuz belirttiği sürece LETRASAN kullanmaya devam ediniz. LETRASAN’ı aylar  ya da yıllar boyunca kullanmanız gerekebilir.
  • LETRASAN’ı ne kadar süre kullanmaya devam edeceğiniz konusunda sorunuz varsa, doktorunuzla konuşunuz.
Uygulama yolu ve metodu:
  • LETRASAN sadece ağızdan kullanım içindir.
  • Tableti aç ya da tok karnına alabilirsiniz.
  • Tabletleri tercihen her gün aynı saatte bir bardak su ile yutunuz.
  • Tableti çiğnemeyiniz, bölmeyiniz ya da ezmeyiniz.
Değişik yaş grupları:
 
Çocuklarda kullanım:
LETRASAN, çocuklarda ya da ergenlik dönemindeki gençlerde (18 yaş altı) kullanılmaz.
 
Yaşlılarda kullanım:
65 yaş ve üzerindeki hastalar için özel bir doz önerisi yoktur.
 
Özel kullanım durumları:
 
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Hafif karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği olan hastalar için doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır.
Doktorunuz ayrı bir tavsiyede bulunmadıkça bu talimatları takip ediniz.
İlacınızı zamanında almayı unutmayınız.
Doktorunuz LETRASAN ile tedavinizin ne kadar süreceğini size bildirecektir. Tedaviyi erken kesmeyiniz, çünkü istenen sonucu alamazsınız.
Eğer LETRASAN’ın etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
 
Kullanmanız gerekenden daha fazla LETRASAN kullandıysanız
LETRASAN’dan kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Tıbbi tedavi görmeniz gerekebilir. Tablet kutusunu yanınızda götürünüz ve doktorunuza gösteriniz.
 
LETRASAN’ı kullanmayı unutursanız
İlacınızı almayı unutursanız, unuttuğunuzu fark eder etmez bu dozu alınız ve sonraki dozu her zamanki saatte alınız.
Eğer, ilacınızı almayı unuttuğunuzu bir sonraki dozun alınma saatine çok yakın bir saatte (örneğin; 2 ya da 3 saat) anımsarsanız, atladığınız dozdan vazgeçiniz ve bir sonraki dozu, her zamanki saatinde alınız.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
 
LETRASAN ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
LETRASAN tedavisini sonlandırmak hastalığınızın daha kötüye gitmesine neden olabilir. Doktorunuz tarafından belirtilmedikçe, LETRASAN kullanmayı bırakmayınız. LETRASAN’ın kullanımı ile ilgili herhangi bir sorunuz varsa, doktorunuz veya eczacınıza danışınız.
İlaç Nedir Ve Niçin Kullanılır
LETRASAN  tabletler, sarı renkli, yuvarlak film kaplı tabletlerdir. Her bir film tablet 2.5 mg letrozol içerir.
LETRASAN, 30 adet film tablet içeren blister ambalajlarda takdim edilmektedir.
 
Letrozol, aromataz inhibitörleri olarak adlandırılan bir ilaç grubuna dahildir. LETRASAN ile yapılan tedavi hormonal (ya da “endokrin”) bir meme kanseri tedavisidir.
 
Meme kanserinin gelişimi sıklıkla, dişi cinsiyet hormonları olan östrojenler tarafından uyarılır. LETRASAN östrojen üretiminde rol oynayan bir enzimi (“aromataz”) bloke etmek suretiyle östrojen miktarını azaltır ve böylece büyüyebilmek için östrojene ihtiyaç duyan meme kanserlerinin büyümesini önleyebilir.
 
Sonuç olarak da, tümör hücreleri ilerlemeyi ve/veya vücudun diğer kısımlarına yayılmayı yavaşlatır veya keser. Ayrıca LETRASAN, hem meme cerrahisinden önce tümör boyutunun küçültülmesinde kullanılabilir, hem de meme cerrahisinden sonra tümörün tekrar oluşmasını önlemede yardımcı olur.
 
LETRASAN tedavisinin izlenmesi
LETRASAN yalnızca sıkı tıbbi denetim altında alınmalıdır.
Doktorunuz tedavinin istenen etkiyi sağlayıp sağlamadığını kontrol etmek için durumunuzu düzenli olarak kontrol edecektir.
Doktorunuz ayrıca kemik sağlığınızı izlemeye de karar verebilir çünkü bu ilaç kemiklerde incelmeye ya da hasara yol açabilir (osteoporoz, kemik erimesi).
 
LETRASAN’ın nasıl etkili olduğu ya da bu ilacın size neden reçete edildiği hakkında sorularınız varsa doktorunuza sorun.
İlaç Saklanma Koşulları Nasıldır
LETRASAN’ı çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
LETRASAN, 25º C’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Blister veya ambalajın üzerinde belirtilen son kullanma tarihinden sonra LETRASAN’ı kullanmayınız.
Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar fark ederseniz LETRASAN’ı kullanmayınız.
Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği” ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliği”ne uygun olarak imha edilmelidir.
Beşeri Tıbbi Ürünün Adı
LETRASAN 2.5 mg film tablet
Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşimler Ve Diğer Etki
Simetidin ve varfarin ile yapılan klinik etkileşme çalışmaları, letrozolün bu ilaçlarla birlikte verilmesi sonucu klinik olarak anlamlı ilaç etkileşmeleri olmadığını göstermiştir.
 
Klinik araştırma veritabanı incelendiğinde, yaygın bir şekilde reçete edilen diğer ilaçlarla klinik olarak ilgili etkileşmeye dair bir bulguya rastlanmamıştır.
 
Şimdiye kadar letrozolün diğer antikanser ilaçlarla birlikte kullanımı hakkında klinik bir deneyim yoktur.
Letrozol, sitokrom P450 (CYP) izoenzimlerinden CYP2C19’u ve orta derecede CYP2A6’yı in vitro olarak inhibe eder. CYP2A6 ilaç metabolizmasında önemli bir rol oynamaz. İn vitro deneylerde letrozol, plazmada kararlı durumda gözlenenden yaklaşık 100 kat daha yüksek konsantrasyonlarda diazepam (CYP2C19’un bir substratı) metabolizmasını büyük ölçüde inhibe edememiştir. Bundan dolayı, CYP2C19 ile klinik olarak ilgili etkileşmelerin görülme olasılığı pek yoktur. Ancak, biyotransformasyon süreci esas olarak bu izoenzimlere bağlı olan ve terapötik endeksleri dar olan ilaçların birlikte kullanılmasında dikkat edilmelidir.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Özel popülasyonlara ilişkin hiçbir klinik etkileşim çalışması yürütülmemiştir.
Doz Aşımı Ve Tedavisi

Çok ender olgularda LETRASAN ile aşırı doz bildirilmiştir. Aşırı doz için spesifik tedavi bilinmemektedir; tedavi semptomatik ve destekleyici olmalıdır.

Etkin Maddeler

Her bir film tablet 2.5 mg letrozol içerir.

 

Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Non¬-steroidal aromataz inhibitörü (estrojen biyosentezinin inhibitörü); antineoplastik ajan.
ATC kodu: L02BG04

Tümör dokusunun gelişmesinin estrojen varlığına bağlı olduğu vakalarda estrojen aracılı uyarıcı etkilerin giderilmesi, tümör cevabı için bir ön şarttır. Postmenopozal kadınlarda, estrojenler esas olarak adrenal androjenleri (başlıca androstenedion ve testosteron), estron (E1) ve estradiol (E2)’e dönüştüren aromataz enziminin aktivitesi sonucu meydana gelirler. Bundan dolayı, aromataz enzimini spesifik olarak inhibe etmek suretiyle periferik dokularda ve kanser dokusunun kendisinde estrojen biyosentezi baskılanabilir.

Letrozol bir non¬steroidal aromataz inhibitörüdür. Sitokrom P450 enziminin alt ünitesi olan hem’e kompetitif olarak bağlanmak suretiyle aromataz enzimini inhibe eder; bunun sonucunda bütün dokularda estrojen biyosentezi azalır.

Sağlıklı postmenopozal kadınlarda, tek 0.1 mg, 0.5 mg ve 2.5 mg dozlarda letrozol serum estron ve estradiol seviyelerini başlangıç değerine oranla sırasıyla % 75-¬78 ve % 78 baskılar. Maksimum baskılanma 48-¬78 saat içerisinde gerçekleşir.

Adjuvan tedavi
Çok-¬merkezli ve çift-¬kör BIG 1¬-98 çalışmasında rezeksiyonla alınan reseptör¬-pozitif, erken evre meme kanseri olan yaklaşık 8,000 kadın; rastgele olarak aşağıdaki gruplara ayrılmıştır:

A. 5 yıl süreyle tamoksifen kullanacak olan grup
B. 5 yıl süreyle letrozol kullanacak olan grup
C. İlk iki yıl tamoksifen, sonraki 3 yıl letrozol kullanacak olan grup
D. İlk iki yıl letrozol, sonraki 3 yıl tamoksifen kullanacak olan grup

Bu çalışma iki öncelikli sorunun yanıtını araştırmak üzere tasarlanmıştır: 5 yıl süreyle letrozolün 5 yıl süreyle tamoksifenden daha üstün olup olmadığı (Primer Çekirdek Analizi ve Monoterapi Kolları Analizi) ve 2. yılda endokrin tedavilerinin değiştirilmesinin aynı ajanla toplam 5 yıl devam edilmesinden daha üstün olup olmadığı (Sıralı Tedavi Analizi).

Birincil sonlanma noktası hastalıksız sağ kalım (DFS), ikincil sonlanma noktaları ise genel sağkalım (OS), uzak hastalıksız sağ kalım (DDFS), sistemik hastalıksız sağ kalım (SDFS), invaziv kontralateral meme kanseri ve uzak metastaza kadar olan süre (TDM)’dir.

 

Tablo 1     Medyan 26 aylık bir takipte hastalıksız ve genel sağkalım
(PCA ITT popülasyonu)
                                                            LETROZOL     Tamoksifen     Nispi risk         P­-Değeri1
                                                  N=4003         N=4007         (%95 CI)
Hastalıksız sağkalım (primer)
  • olaylar (protokolde tanımlanmış,   351              428      0.81 (0.70, 0.93)       0.0030  total)
Uzak metastaza olan süre                  184              249       0.73 (0.60, 0.88)       0.0012
(sekonder)
Uzak hastalıksız sağkalım                  265             318         0.82 (0.70,0.97)        0.0204
(sekonder)
Genel sağkalım (sekonder) ­
ölüm sayısı (total)                            166             192    0.86 (0.70, 1.06)       0.1546
Sistemik hastalıksız sağkalım
(sekonder)                                     323              383    0.83 (0.72, 0.97)       0.0172
Karşı memede kanser (invaziv)        19               31       0.61 (0.35, 1.08)      0.0910
(sekonder)
CI = güven aralığı,

 1 Rank log test; randomizasyon seçeneğine ve daha önce adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Medyan 73 aylık bir takipte MAA (Monoterapi Kolları Analizi) etkililik sonuçları

Tablo 2 Medyan 73 ay takip sonunda hastalıksız ve genel sağkalım (MAA ITT popülasyonu)
                                                         LETROZOL     Tamoksifen     Tehlike Oranı     P­-Değeri1
                                                 N=2463         N=2459           (%95 CI)
Hastalıksız sağkalım (primer)
olaylar (protokol tanımı, toplam)       509            565            0.88(0.78,0.99)           0.03
Uzak metastaza olan süre                257             298             0.85 (0.72, 1.00)      0.045
(sekonder)
Uzak hastalıksız sağkalım                 385             432           0.87 (0.76,1.00)         0.049
(metastaz)(sekonder)
Genel sağkalım (sekonder) ­
ölüm sayısı (toplam)                        303             343            0.87 (0.75, 1.02)         0.08
Sistemik hastalıksız sağkalım
(sekonder)                                    465             512             0.89 (0.79, 1.01)      0.065
Kontralateral meme kanseri              34              44                0.76 (0.49, 1.19)      0.2
(invaziv) (sekonder)

 

LETROZOL Tamoksifen Tehlike Oranı   P­-Değeri1
                                                       N=2463         N=2459           (%95 CI)
                                                              
Sansürlenmiş DFS analizi                    509              543            0.85 (0.75, 0.96)      -
                                 
Sansürlenmiş genel sağkalın analizi     338              338           0.82 (0.70, 0.96)      -

 

CI = güven aralığı,
1 Logrank testi, randomizasyon seçeneğiyle ve önceden adjuvan kemoterapi kullanımına göre kademelendirilmiş

Sıralı Tedavi Analizleri
Medyan 48 ay takip süresince sonlanma noktalarının hiçbirinde Sıralı Tedavi Analizindeki değiştirme tarihinden itibaren iki monoterapi için de önemli herhangi bir farklılık görülmemiştir [ör. (2 yıl tamoksifenin ardından) 3 yıl letrozole karşılık 2 yıldan daha uzun süreli tamoksifen, DFS HR 0.89; 97.5% CI 0.68, 1.15 ve (2 yıl letrozolün ardından) 3 yıl tamoksifene karşılık 2 yıldan daha uzun süreli letrozol, DFS HR 0.93; 97.5% CI 0.71, 1.22). Genel olarak 67 ay medyan takip süresi sonunda Sıralı Tedavi Analizindeki randomizasyon tarihinden itibaren sonlanma noktalarından hiçbirinde anlamlı herhangi bir fark görülmemiştir (ör. 2 yıl tamoksifenin ardından 3 yıl letrozole karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 1.10; 99% CI 0.86, 1.41; 2 yıl letrozolün ardından 3 yıl tamoksifene karşılık 5 yıl letrozol, DFS HR 0.96; 99% CI 0.74, 1.24). Letrozol ve tamoksifenin ardışık olarak verilmesinin letrozolün 5 yıl boyunca tek başına verilmesinden daha üstün olduğuna ilişkin herhangi bir kanıt bulunmamaktadır.

Medyan 60 ay tedavi sonunda güvenlilik verileri
BIG 1-98 çalışmasında medyan 60 ay tedavi süresince yan etkilerin ilacın güvenlilik profiliyle tutarlı olduğu görülmüştür. Belli advers reaksiyonlar iki ilacın bilinen farmakolojik özellikleri ve yan etki profilleri temel alınarak analiz için ileriye dönük olarak belirtilmiştir.

Advers olaylar ilaçla olan ilişkileri dikkate alınmaksızın analiz edilmiştir. Bildirilen advers olayların çoğu (1 veya daha fazla AE bildiren hastaların %75’i) CTC kriterleri Versiyon 2.0/CTCAE, versiyon 3.0’a göre 1. ve 2. derecedir. Çalışma tedavisi sırasınca görülen tüm dereceler dikkate alındığında hiperkolesterolemi (%52’ye karşılık %29), kırıklar (%10.1’e karşılık %7.1), miyokart enfarktüsleri (%1.0 karşılık %0.5), osteoporoz (%5.1’e karşılık %2.7) ve artralji (%25.2’ye karşılık %20.4) bakımından letrozol için görülen olayların insidansı tamoksifene göre daha yüksektir.

Ateş basması (%38’e karşılık %33), gece terlemesi (%17’ye karşılık %15), vajinal kanama (%13’e karşılık %5.2), kabızlık (%2.9’a karşılık %2.0), tromboembolik olaylar (%3.6’ya karşılık %2.1), endometriyal hiperplazi/kanser (%2.9’a karşılık %0.3) ve endometriyal proliferatif hastalıklar (%1.8’e karşılık %0.3) insidansı ise tamoksifende letrozole kıyasla daha yüksektir.

Uzatılmış adjuvan tedavi
Reseptör-pozitif veya reseptör durumu bilinmeyen primer meme kanseri olan ve adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasından sonra hastalıksız döneme giren (4.5-6 yıl) postmenopozal 5100 kadının katıldığı, çok¬-merkezli, kontrol ilacı olarak plasebo kullanılan, çift¬-kör bir çalışmada (CFEM345G MA-17) hastalar, plasebo ya da Letrozol kullanmak üzere rastgele ayrılmıştır.

Bağımsız Veri ve Güvenlilik İzleme Komitesi 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki hastalıksız kadınların 5 yıla kadar letrozole geçmelerine izin verilmesini tavsiye etmiştir. 2008 yılında gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde 1551 kadın (geçişe elverişli olanların %60’ı) adjuvan tamoksifen tedavisinin tamamlanmasının ardından medyan 31. ayda plasebodan letrozole geçmiştir. İlacın değiştirilmesinin ardından medyan letrozol kullanım süresi 40 ay olmuştur.

Medyan 62 aylık takip sonunda gerçekleştirilen güncellenmiş son analizde, çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo kolundaki elverişli hastalardan %60’ının letrozole geçmiş olmasına rağmen, letrozol ile meme kanseri nüks riskinin plaseboya kıyasla anlamlı derecede azaldığı doğrulanmıştır. Letrozol kolunda medyan tedavi süresi 60 ay, plasebo kolunda medyan tedavi süresi ise 37 aydır. Protokolde belirtilen 4 yıllık DFS oranı letrozol kolunda hem 2004 hem de 2008 analizlerinde birebir aynı olmakla verilerin stabilitesini ve letrozolün uzun vadede sağlam etkililiğini doğrulamaktadır. Plasebo kolunda güncellenmiş analizdeki 4 yıllık DFS oranı artışı, açıkça hastalardan %60’ının letrozole geçmiş olduğunu yansıtmaktadır. Bu geçiş ayrıca tedavi farkında görünen seyrelmenin de sebebidir.

Orijinal analizde, sekonder bitiş noktası olan genel sağkalıma gelince; bu çalışmada, 51’i letrozol, 62’si plasebo grubundan toplam 113 hastanın öldüğü bildirilmiştir. Bu bakımdan tedaviler arasında, istatistik anlama sahip fark yoktur (nispi risk 0.82; P=0.29). Daha önce kemoterapi görmüş olan veya olmayan hastalarda letrozol, nodül pozitif hastalıktaki tüm nedenlere bağlı mortalite riskini istatistik anlam taşıyacak şekilde (yaklaşık %40 oranında) azaltırken (nispi risk 0.61; P=0.035), nodül negatif hastalığı olan hastalarda (nispi risk 1.36; P=0.385) istatistik anlama sahip fark bulunmamıştır. Bu sonuçlar Tablo 3 ve 4’te özetlenmektedir:
 

Tablo 3 Hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT popülasyonu)

 
2004 analizi – medyan 28 ay takip süresi
2008 son güncelleme analizi1 – medyan 62 ay takip süresi
 
Letrozol
N=2582
Plasebo
N=2586
HR(95%CI)2
P değeri
Letrozol
N=2582
Plasebo
N=2586
HR(95%CI)2
P değeri
Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)3
Olaylar
92 (%3.6)
155 (%6.0)
0.58
(0.45,0.76)
0.00003
209 (%8.1)
286 (%11.1)
0.75
(0.63, 0.89)
0.001
4 yıllık
DFS oranı
%94.4
%89.8
 
%94.4
%91.4
 
Herhangi bir sebepten kaynaklanan ölümler de dahil
hastalıksız sağkalım
Olaylar
122 (%4.7)
193 (%7.5)
0.62
(0.49,0.78)
0.00003
344 (%13.3)
402 (%15.5)
0.89
(0.77, 1.03)
0.120
5 yıllık
DFS oranı
%90.5
%80.8
 
%88.8
%86.7
 
Uzak metastaz
Olay
57 (%2.2)
93 (%3.6)
0.61
(0.44, 0.84)
0.003
142 (%5.5)
169 (%6.5)
0.88
(0.70, 1.10)
0.246
Genel sağkalım
Ölümler
51 (%2.0)
62 (%2.4)
0.82
(0.56, 1.19)
0.291
236 (%9.1)
232 (%9.0)
1.13
(0.95, 1.36)
0.175
Ölümler4
--
--
--
2365 (%9.1)
1706 (%6.6)
0.78
(0.64, 0.96)
Kontralateral meme kanseri
İnvaziv (toplam)
15 (%0.6)
25 (%1.0)
0.60
(0.31, 1.14)
0.117
33 (%1.3)
51 (%2.0)
0.647
(0.41, 1.00)
0.049

 

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı

1 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebo koluna randomize edilmiş 1551 hasta (ilacı değiştirme yeterliliğine sahip, yani hastalıksız olan, kişilerin %60’ı) randomizasyondan medyan 31 ay sonra letrozole geçmiştir. Burada sunulan analizlerde ITT prensibine göre ilaç geçişleri dikkate alınmamaktadır.
2 Reseptör durumu, nodal durum ve önceki adjuvan kemoterapi bazında kademelendirilmiştir.
3 Protokoldeki hastalıksız sağ kalım olayları tanımı: lokoregional nüks, uzak metastaz veya kontralateral meme kanseri.
4 Plasebo kolunda, değiştirme tarihinde takip sürelerinin sansürlendiği (eğer gerçekleşmişse) keşfe yönelik analiz.
5 Medyan 62 ay takip.
6 Değiştirmeye (eğer gerçekleşmişse) kadar olan medyan takip süresi 37 ay.
7 Olasılık oranı ve olasılık oranı için %95 CI.

 
Tablo 4  Reseptör durumuna, nodal duruma ve daha önce kemoterapi uygulanmış olup olmamasına göre hastalıksız ve genel sağkalım (modifiye ITT  popülasyonu)

 
2004 analizi – medyan 28 ay takip süresi
2008 analizi – medyan 62 ay takip süresi1
HR (95% CI)2
P değeri
HR (95% CI)2
P değeri
Hastalıksız sağkalım (protokol tanımı)
Reseptör durumu pozitif
0.57 (0.44, 0.75)
0.00003
0.74 (0.62, 0.89)
0.001
Nodal durum
            Negatif
            Pozitif
 
0.48 (0.30, 0.78)
0.61 (0.44, 0.83)
 
0.002
0.002
 
0.67 (0.49, 0.93)
0.78 (0.62, 0.97)
 
0.015
0.027
Kemoterapi
            Yok
            Uygulanmış
 
0.58 (0.40, 0.84)
0.59 (0.41, 0.84)
 
0.003
0.003
 
0.71 (0.54, 0.92)
0.79 (0.62, 1.01)
 
0.010
0.055
Genel sağkalım
 
 
 
 
Nodal durum
            Negatif
            Pozitif
 
1.36 (0.68, 2.71)
0.61 (0.38,
0.97)
 
0.385
0.035
 
1.34 (0.99, 1.81)
0.96 (0.75, 1.21)
 
0.058
0.710

 

HR = Tehlike oranı; CI = Güven Aralığı
1 2003 yılında çalışmanın körlüğü kaldırıldığında plasebodan letrozole geçen uygun durumdaki hastaların %60’ı dahil
2 Cox regresyon modellerinden

Güncellenmiş analizde Tablo 3’de de görüldüğü gibi, plaseboya kıyasla letrozol ile invaziv kontralateral meme kanseri görülme olasılığında, plasebo kolundaki hastaların %60’ının letrozole geçmiş olmasına rağmen, anlamlı bir azalma olmuştur. Genel sağkalımda önemli bir fark bulunmamaktadır.
Değiştirme tarihinde (eğer gerçekleştirilmişse) takip sürelerinin sansürlendiği keşfe yönelik bir analizde, plaseboya kıyasla letrozol ile tüm sebeplere bağlı mortalite riskinde anlamlı bir azalma ortaya konmuştur (Tablo 3).
<65 yaşındaki hastalarla ≥65 olan hastalar arasında güvenlilik veya etkinlikte hiçbir fark  yoktur.

Letrozolün güncellenmiş güvenlilik profilinde herhangi yeni bir advers olay görülmemiş olup, bu profil 2004 yılında bildirilen profille tamamen tutarlıdır.Aşağıdaki yan etkiler, sebep/sonuç ilişkisine bakılmaksızın, letrozol kullanan hastalarda plasebo kullananlara kıyasla anlamlı şekilde daha fazla görülmüştür.

Sıcak basması (%61’e karşılık %51), eklem ağrıları/artrit (%41’e karşılık %27), terleme (%35’e karşılık %30), hiperkolesterolemi (%24’e karşılık %15) ve kas ağrıları (%18’e karşılık %9.4). Bu advers olayların büyük bölümü, tedavinin ilk yılı sırasında gözlendi. Letrozole geçen plasebo grubu hastalarında benzer bir genel advers olay profili gözlenmiştir. Tedavi süresince osteoporoz insidansı, letrozol kullananlarda plasebo kullananlardan anlamlı ölçüde daha yüksekti (%12.2’e karşılık % 6.4). Tedavi süresince klinik kırık insidansı letrozol ile tedavi edilenlerde, plaseboyla tedavi edilenlere kıyasla anlamlı ölçüde daha yüksekti (%10.4’e karşılık %5.8). Tedavi süresince letrozole geçen hastalarda, yeni teşhis edilen osteoporoz hastaların letrozol ile tedavi süresince %5.4’ünde bildirilirken, kırıklar hastaların %7.7’sinde bildirilmiştir. Tedavi dikkate alınmadığında, ≥ 65 yaşındaki hastalarda kemik kırığı ve osteoporoz daha fazla görülmüştür.

Çalışma tedavisi süresince önceden basılmış kontrol listesine konulmuş terimler arasında en sık bildirilenler: inme/geçici iskemik ataklar (letrozolde %1.5, değiştirme anına kadar plaseboda %0.8); yeni veya kötüleşen anjina (letrozolde %1.4; değiştirme anına kadar plaseboda %1.0); miyokart enfarktüsü (letrozolde %1.0, değiştirme anına kadar plaseboda %0.7); tromboembolik olaylar (letrozolde %0.9; değiştirme anına kadar plaseboda %0.3). Tromboembolik olaylar ile inme/geçici iskemik atak bildirilme sıklığı letrozolde, değiştirme anına kadar plasebodakinden anlamlı derecede daha yüksektir. Güvenlilik sonuçları yorumlanırken letrozol ile olan medyan tedavi süresi (60 ay) ile plasebonunki (37 ay) arasında hastaların yaklaşık %60’ının plasebodan letrozole geçmesine bağlı bir dengesizlik olduğu dikkate alınmalıdır.

İlk basamak tedavi
Lokal olarak ilerlemiş veya metastaz yapmış meme kanseri olan postmenopozal kadınlardaki ilk basamak tedavide 2.5 mg letrozolün tamoksifenle karşılaştırıldığı, kontrol grubuna yer veren, çift-¬kör bir çalışma yapılmıştır. 907 kadında, letrozol, tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre (primer son nokta) , bir bütün olarak objektif cevap oranı, tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen süre ve klinik fayda açısından tamoksifenden daha üstün bulunmuştur. Spesifik sonuçlar Tablo 5’te gösterilmektedir.

Tablo 5 Medyan 32 aylık izleme süresinde sonuçlar

 
LETROZOL
Tamoksifen
P-değeri
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
9.4 ay
6.0 ay
< 0.0001
Genel objektif tümör yanıtı (oran)
%32
%21
0.0002
Genel objektif tümör yanıtının süresi (medyan)
25 ay
23 ay
0.0578
Tedavi başarısızlığına kadar geçen süre (medyan)
9.1 ay
5.7 ay
< 0.0001
Klinik fayda (oran)
%50
%38
0.0004

 

Reseptör durumu ne olursa olsun hem tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen medyan süre, hem objektif cevap oranı letrozol kullanan hastalarda, tamoksifen verilenlere kıyasla anlamlı şekilde daha uzun/daha yüksek bulunmuştur (Tablo 6):

Tablo 6 Reseptör durumu

 
LETROZOL
Tamoksifen
P-değeri
Reseptör Durumu:
ER ve/veya PgR+:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı (oran)
 
9.4 ay
%33
 
6.0 ay
%22
 
< 0.0001
0.0019
Bilinmiyor/negatif
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı (oran)
 
9.2 ay
%30
 
6.0 ay
%20
 
0.0402
0.0309

 

ER: estrojen reseptörü
PgR: progesteron reseptörü

Tedavilerin dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinliği, Tablo 7‘de gösterilmektedir.

Tablo 7 Dominant hastalığın bulunduğu yere göre etkinlik

Dominant hastalığın bulunduğu yer
LETROZOL
n=453
Tamoksifen
n=454
P-değeri
 
Yumuşak doku:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı
n=113
12.1 ay
%50
n=115
6.4 ay
%34
 
0.0456
0.0171
Kemik:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı
n=145
9.5 ay
%23
n=131
6.2 ay
%15
 
0.0262
0.0891
İç organlar:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı
n=195
8.3 ay
%28
n=208
4.6 ay
%17
 
0.0005
0.0095
Karaciğer metastazı:
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı
Genel klinik fayda
Genel sağkalım (medyan) (tedavinin değiştirilmesi dahil)
n=60
3.8 ay
%10
%28
19 ay
 
n=55
3.0 ay
%11
%16
12 ay
 
 
0.0232
0.8735
0.1292
0.0727
 

 

(Not: “Karaciğer metastaz”ı, iç organlarında bir dominant hastalık olan hastalardan oluşan bir alt-gruptur.)

Tablo 8 Genel sağkalım-Hayatta olan, ölen, tedaviyi değiştiren hastalar

 
LETROZOL (n=458)
Tamoksifen (n=458)
Log rank
Ay
Hayatta
Ölen
Tamoksifene geçen
Hayatta
Ölen
Letrozole geçen
P-değeri
6
426
31
51
406
52
74
0.0167
12
378
79
129
343
114
145
0.0038
18
341
115
185
297
159
179
0.0010
24
286
166
208
263
193
198
0.0246
30
241
209
225
227
227
217
0.0826
36
156
243
233
169
251
224
0.2237
42
70
267
238
85
266
226
0.4820
48
24
277
 
27
272
228
0.6413
54
6
277
 
6
276
 
*0.5303

 

* Total log rank test P-değeri.
“Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisi” şeklindeki kovaryans faktörüne göre analiz edilen, tedavi etkileri Tablo 9’da ayrıntılı olarak gösterilmektedir.

Tablo 9 Daha önceki adjuvan antiestrojen tedavisine göre sonuçlar

 
Önceden hormon tedavisi alan
Önceden hormon tedavisi almayan
Bitiş noktası
LETROZOL
Tamoksifen
P-değeri
LETROZOL
Tamoksifen
P-değeri
 
n=84
n=83
 
n=369
n=371
 
Progresyona kadar geçen süre (medyan)
Genel objektif tümör yanıtı
Klinik fayda
8.9 ay
 
 
%26
 
%46
5.9 ay
 
 
%8
 
%31
0.0033
 
 
0.0038
 
0.0464
9.5 ay
 
 
%33
 
%51
6.0 ay
 
 
%24
 
%40
0.0003
 
 
0.0039
 
0.0026
 
n=86
n=83
 
n=372
n=375
 
Tedavinin değiştirilmesi dahil genel sağkalım (medyan)
28 ay
30 ay
0.6558
34 ay
30 ay
0.3756
 
   n=45
n=43
 
n=174
n=186
 
İlk basamak tedaviyle sağkalım (tedaviyi değiştirmeyen hastalar) (medyan)
33 ay
18 ay
 
33 ay
19 ay
 

Diğer tedavi grubuna geçiş yapmayan hastalardaki medyan sağkalım süreleri; letrozol kullananlarda 35 ay (n=219, %95 güven aralığı 29¬-43 ay), tamoksifen grubunda 20 ay (n=229, %95 güven aralığı 16-¬26 ay) olmuştur.
Endokrin tedavinin toplam süresi (kemoterapiye geçilinceye kadar geçen süre) letrozol grubunda, tamoksifen grubuna kıyasla anlamlı şekilde daha yüksek olmuştur (sırasıyla medyan 16.3 ay; %95 güven aralığı 15¬-18 ay ve medyan 9.3 ay, %95 güven aralığı 8¬-12 ay) (log rank P=0.0047).

İkinci basamak tedavi
İlerlemiş meme kanseri olan ve daha önce antiestrojenlerle tedavi edilen postmenopozal kadınlarda, iki letrozol dozunun (0.5 mg ve 2.5 mg letrozol) sırasıyla megestrol asetatla ve aminoglutetimid ile karşılaştıran, gerekli kontrol gruplarının kullanıldığı, iki kontrollü klinik çalışma yapılmıştır.
Bir bütün olarak objektif tümör cevabı oranında (%16’ya karşılık %24; P=0.04) ve tedavi başarısız kalıncaya kadar geçen sürede (P=0.04), letrozol 2.5 mg lehine, istatistik anlamı olan farklar gözlenmiştir. Tümör ilerlemeye başlayıncaya kadar geçen süre bakımından letrozol 2.5 mg ile megestrol asetat arasında, kayda değer bir fark bulunmamıştır (P=0.07). Bir bütün olarak sağkalım bakımından da iki grup arasında anlamlı fark görülmemiştir (P=0.2).

Ameliyat öncesi tedavi
337 hastanın 4 ay boyunca letrozol 2.5 mg veya tamoksifen kullanmak üzere rastgele ayrıldığı, çift¬-kör bir çalışmada, klinik değerlendirme sonuçlarına bakılarak hesaplanan objektif cevap oranları, letrozol grubunda %55, tamoksifen grubunda %36 olmuştur (P<0.001). Bu bulgu, ultrasonla (P=0.042) ve mamografiyle (P<0.001) doğrulanmıştır. Bu fark, konservatif ameliyata uygun duruma geçerek bu şekilde tedavi edilen hasta sayısının letrozol grubunda, istatistiksel bakımdan anlamlı şekilde daha yüksek olmasını sağlamıştır (%35’e karşılık %45; P=0.022).

Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler
LETRASAN (letrozol), non¬steroidal aromataz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır. Letrozol, beyaz¬-sarımsı renkte kristal tozdur. Letrozol, diklorometanda tamamen, etanolde ise kısmen çözünmektedir. Letrozolün pratik olarak suda çözünürlüğü yoktur.

Emilim:
Letrozol gastrointestinal kanaldan hızla ve tamamen emilir (ortalama mutlak biyoyararlanımı : % 99.9). Besinler emilim hızını biraz azaltır (ortalama tmax: aç karnına 1 saat olmasına karşın tok karnına 2 saat; ortalama Cmax: aç karnına 129 ± 20.3 nmol/L olmasına karşın tok karnına 98.7±18.6 nmol/L). Fakat emilen miktar [EAA (Eğri altında kalan alan)] değişmez. Emilim hızına olan düşük etkisinin klinik olarak ilişkisi kabul edilmemektedir ve bundan dolayı yemek zamanları dikkate alınmadan letrozol kullanılabilir.

Dağılım:
Letrozolün plazma proteinlerine bağlanması başlıca albumine (%55) olmak üzere yaklaşık % 60’tır. Letrozolün eritrositteki konsantrasyonu plazmadakinin yaklaşık %80’idir. 2.5 mg 14C-¬işaretli letrozolün alınmasından sonra, plazmadaki radyoaktivitenin yaklaşık %82’ si değişmemiş bileşiğe tekabül eder. Bunun için metabolitlere sistemik maruziyet düşüktür. Letrozol hızla ve yaygın bir şekilde dokulara dağılır. Kararlı durumda görünen dağılım hacmi yaklaşık 1.87 ± 0.47 L/kg’dır.

Biyotransformasyon:
Farmakolojik olarak aktif olmayan karbinol metabolitine dönüşümü letrozolün ana eliminasyon yoludur (CLm=2.1 L/saat), fakat hepatik kan akımı (yaklaşık 90 L/saat) ile karşılaştırıldığında yavaştır. Sitokrom P450 (CYP) izoenzimleri CYP3A4 ve CYP2A6’nın letrozolü bu metabolite dönüştürebildiği bulunmuştur.

Eliminasyon:
Tanımlanmamış minor metabolitlerinin oluşumu ve direkt olarak böbrek ve feçesten atılımı letrozolün genel eliminasyonunda sadece küçük bir rol oynar. Sağlıklı postmenopozal gönüllülerde 2.5 mg 14C-¬işaretli letrozolün verilmesinden sonra 2 hafta içinde radyoaktivitenin % 88.2 ± 7.6’sı idrarda ve % 3.8 ± 0.9’u feçeste bulunmuştur. İdrarda 216 saate kadar bulunan radyoaktivitenin en az %75’i (dozun % 84.7 ± 7.8’i) karbinol metabolitin glukuronidine, yaklaşık % 9’u tanımlanmamış iki metabolite ve % 6’sı değişmemiş letrozole atfedilmiştir.
Plazmadaki terminal eliminasyon yarılanma ömrü yaklaşık 2 gündür. Günlük 2.5 mg alımdan sonra 2 ila 6 hafta içinde kararlı durum düzeylerine erişilir.

Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Kararlı durumda plazma konsantrasyonları, tek dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan tahmin edilen kararlı durum değerlerinden 1.5- ¬2 kat yüksek olduğu halde, tek 2.5 mg dozdan sonra ölçülen konsantrasyonlardan yaklaşık 7 kat daha yüksektir ki bu durum letrozolün günde 2.5 mg verildiğinde farmakokinetiğinin hafifçe non-¬lineer olduğunu belirtir. Kararlı durum düzeyleri uzun zaman sürdürüldüğünden, letrozolün devamlı birikimi olmadığı sonucuna varılabilir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Böbrek yetmezliği:
Renal fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren (24 saat kreatinin klerensi 9-116 mL/dk) gönüllülerde yapılan bir çalışmada renal fonksiyon farklılığının tek doz 2.5 mg sonrası letrozolün farmakokinetiğine etkisi bulunmamıştır. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, renal bozukluğun (hesaplanan kreatinin klerensi: 20-¬50 mL/dk) letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Karaciğer yetmezliği:
Hepatik fonksiyonları çeşitli derecelerde değişkenlik gösteren gönüllülerle yapılan benzer bir çalışmada, orta derecede hepatik bozukluğu (Child-Pugh skoru B) olan gönüllülerin ortalama EAA değerleri normal hastalarınkinden % 37 daha yüksek, fakat yine de fonksiyon bozukluğu olmayan hastalarda görülen sınırlar içerisinde bulunmuştur. Karaciğer sirozu ve şiddetli hepatik bozukluğu (Child¬-Pugh skoru C) olan sekiz hasta ile sekiz sağlıklı gönüllüde tek oral dozdan sonra letrozolün farmakokinetiğinin karşılaştırıldığı bir çalışmada, EAA değerleri ve t1/2 sırasıyla %95 ve %187 artmıştır. Bundan dolayı, şiddetli hepatik bozukluğu olan meme kanserli hastaların, şiddetli hepatik fonksiyon bozukluğu olmayan hastalardan daha yüksek letrozol düzeylerine maruz kalacağı beklenir. Ancak, günde 5 veya 10 mg verilen hastalarda toksisitede artış gözlenmediğinden, yakın gözetim altında tutulmaları gerekliliğine rağmen şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda dozun azaltılmasına gerek görülmemektedir. Ayrıca, ilerlemiş meme kanserli 359 hastayı kapsayan iki kontrollü çalışmada, hepatik fonksiyon bozukluğunun letrozol konsantrasyonuna etkisi bulunmamıştır.

Pediyatrik popülasyon:
LETRASAN, çocuklarda kullanılmaz.

Geriyatrik popülasyon:
Yaşın letrozolün farmakokinetiği üzerine etkisi görülmemiştir.

Farmasötik Form
Film kaplı tabletler.
Sarı renkli, yuvarlak film kaplı tabletler.
Gebelik Ve Laktasyon

Genel tavsiye

Gebelik kategorisi: D.

 

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

LETRASAN’ın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır. Letrozola maruz kalmış gebe kadınlarda izole doğum kusuru vakaları (labial füzyon, belirsiz genitalya) bildirilmiştir (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri, Preklinik güvenlilik verileri).

 

Perimenopozal ya da yakın bir zamanda postmenopozal duruma geçmiş kadınlar da dahil olmak üzere, hekimin hamile kalma olasılığı olan kadınlarla postmenopozal durumları kesin olarak saptanana kadar yeterli doğum kontrol uygulamaları konusunda görüşmesi gereklidir (Bkz. Bölüm 5.3 Klinik öncesi güvenlilik verileri).

 

Gebelik dönemi

LETRASAN, gebelik döneminde kontrendikedir. (Bkz. Kontrendikasyonlar ve  Klinik öncesi güvenlilik verileri).

 

Laktasyon dönemi

LETRASAN, emzirme döneminde kontrendikedir. (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği / Fertilite
Letrozolün farmakolojik etkileri jüvenil sıçanlarla yapılan bir çalışmada kas-­iskelet, nöroendokrin ve reprodüktif sistemler ile ilgili bulgulara yol açmıştır. Kemik büyümesi ve matürasyonu erkeklerde en düşük dozdan (0.003 mg/kg/gün) itibaren düşmüş ve dişilerde en küçük dozdan itibaren (0.003 mg/kg) artmıştır. Bu dozda kemik mineral yoğunluğu (BMD) dişilerde de azalmıştır. Aynı çalışmada tüm dozlarda fertilitede azalmaya hipofizin hipertrofisi, seminifer tübüler epitelin dejenerasyonu da içeren testis değişimleri ve dişi üreme yolunun atrofisi eşlik etmiştir. Dişilerdeki kemik boyutu ve testislerdeki morfolojik değişiklikler hariç, tüm etkiler en azından kısmen eski haline döndürülebilir niteliktedir
.
 

Geçimsizlikler
Bilinen geçimsizliği yoktur.
İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi
İlk Ruhsat Tarihi: 19.09.2011
Ruhsat Yenileme Tarihi:-
İstenmeyen Etkiler
Letrozol, ilerlemiş meme kanserinin ilk veya ikinci basamak tedavisi, erken evre meme kanserinin adjuvan tedavisi ve daha önce standart tamoksifen tedavisi görmüş olan kadınlarda uzatılmış adjuvan tedavi olarak kullanıldığı bütün çalışmalarda genellikle iyi tolere edilmiştir. Letrozol ile metastatik ve neoadjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık üçte birinde, adjuvan tedavi amacıyla letrozol verilen hastaların yaklaşık %75’inde (hem letrozol hem tamoksifen kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) ve uzatılmış adjuvan tedavi gören hastaların yaklaşık %80’inde (hem letrozol hem plasebo kolunda, medyan 60 ay tedavi sürecinde) advers reaksiyonlar gözlenmiştir. Gözlemlenen advers reaksiyonlar genelde, daha çok hafif ve orta şiddettedir ve çoğu estrojen yoksunluğu ile ilişkilidir.
 
Klinik çalışmalar sırasında sıcak basması, artralji, bulantı ve yorgunluk, en sık bildirilmiş olan advers reaksiyonlardır. Çok sayıda advers reaksiyon (sıcak basması, alopesi ve vajinal kanama), estrojen açığının normal farmakolojik sonuçları olarak kabul edilebilir. Aşağıda listelenen advers ilaç reaksiyonları letrozol ile gerçekleştirilen klinik çalışmalardan ve pazarlama sonrası deneyimlerden bildirilmiştir.
 
Advers ilaç reaksiyonları, en sık görülen advers reaksiyon ilk sırada olacak şekilde sıklıklarına göre aşağıda sıralanmıştır. Her sıklık grubunda advers reaksiyonlar azalan ciddiyet derecesine göre sıralanmıştır.
 
Çok yaygın (≥ 1/10); yaygın (≥ 1/100 ila < 1/10); yaygın olmayan (≥ 1/1.000 ila < 1/100); seyrek ≥ 1/10.000 ila < 1/1000); çok seyrek (< 1/10.000), bilinmiyor (eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor).
 
Enfeksiyonlar ve enfestasyonlar:
Yaygın olmayan: İdrar yolu enfeksiyonu
 
 
(Kist ve polipler de dahil olmak üzere) benign ve malign neoplazmalar:
Yaygın olmayan:Tümör ağrısı (yalnızca metastatik/neoadjuvan ortamda)
 
Kan ve lenfatik sistem hastalıkları:
Yaygın olmayan: Lökopeni
 
Metabolizma ve beslenme hastalıkları:
Yaygın: Anoreksi, iştah artışı, hiperkolesterolemi
Yaygın olmayan:Genel ödem
 
Psikiyatrik hastalıklar:
Yaygın: Depresyon
Yaygın olmayan:Anksiyete (asabiyet ve irritabilite dahil)
 
Sinir sistemi hastalıkları:
Yaygın: Baş ağrısı, baş dönmesi
Yaygın olmayan: Somnolans, uykusuzluk, bellek bozukluğu, dizestezi (parestezi ve hipoestezi dahil), tat alma duyusu bozuklukları, serebrovasküler olay, karpal tünel sendromu
 
Göz hastalıkları:
Yaygın olmayan: Katarakt, göz irritasyonu, bulanık görme
  
Kardiyak hastalıklar:
Yaygın olmayan: Palpitasyon, taşikardi
 
Vasküler hastalıklar:
Yaygın olmayan: Tromboflebit (yüzeyel ve derin tromboflebit dahil), hipertansiyon, kalpte iskemik olaylar*
Seyrek: Akciğer embolisi, arter trombozu, serebrovasküler infarkt
 
Solunum, torasik ve mediastinal hastalıklar:
Yaygın olmayan: Dispne, öksürük
 
Gastrointestinal hastalıklar:
Yaygın: Bulantı, kusma, dispepsi, kabızlık, ishal
Yaygın olmayan: Karın ağrısı, stomatit, ağız kuruması
 
Hepato­-bilier hastalıklar:
Yaygın olmayan: Karaciğer enzimlerinde yükselme
Çok seyrek: Hepatit
 
Deri ve deri altı doku hastalıkları:
Yaygın: Alopesi, terleme artışı, döküntü (eritematöz, makülopapüler, psoriasiform ve veziküler döküntüler dahil)
Yaygın olmayan: Kaşıntı, deride kuruma, ürtiker
Çok seyrek: Anjiyoödem, anafilaktik reaksiyon, toksik epidermal nekroliz, eritema multiforme
 
Kas­-iskelet ve bağ doku hastalıkları:
Çok yaygın: Eklem ağrısı
Yaygın: Kas ağrısı, kemik ağrısı, osteoporoz, kemik kırıkları
Yaygın olmayan: Artrit
Bilinmiyor**: Tetik parmak
 
Böbrek ve idrar yolları hastalıkları:
Yaygın olmayan: Sık idrara çıkma
 
Üreme sistemi ve meme hastalıkları:
Yaygın olmayan: Vajinal kanama, vajinal akıntı, vajinada kuruma, meme ağrısı
 
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar:
Çok yaygın: Sıcak basması
Yaygın: Yorgunluk (asteni ve kırıklık dahil), periferik ödem
Yaygın olmayan: Pireksi, mukoza kuruması, susama hissi
 
Araştırmalar:
Yaygın: Kilo artışı
Yaygın olmayan: Kilo kaybı
 
*Adjuvan tedavide, nedensellikten bağımsız olarak, letrozol ve tamoksifen gruplarında sırasıyla şu advers olaylar meydana gelmiştir: tromboembolik olaylar (%2.1’e karşılık %3.6), anjina pektoris (%1.1’e karşılık %1.0), miyokard enfarktüsü (%1.0’e karşılık %0.5) ve kalp yetmezliği (%0.8’e karşılık %0.5).(Bkz.  Farmakodinamik özellikler, adjuvan tedavisi)
 
Uzatılmış adjuvan düzende, letrozol için 60 ay, plasebo için 37 aylık medyan tedavi süresi içerisinde letrozol ve plasebo için sırasıyla aşağıdaki advers reaksiyonlar bildirilmiştir (Letrozole olan geçişlerin tümü hariç tutulmuştur): yeni veya kötüleşen anjina (%1.4’e karşılık %1.0); ameliyat gerektiren anjina (%0.8’e karşılık %0.6); miyokart enfarktüsü (%1.0’e karşılık %0.7); tromboembolik olay (%0.9’a karşılık %0.3); inme/TIA (%1.5’e karşılık %0.8) (bkz.  Farmakodinamik özellikler, Uzatılmış adjuvan tedavi)
 
**Pazarlama sonrası deneyime dayalı olarak letrozole maruz kalmış hasta popülasyonunun büyüklüğü bilinmediğinden, bunların sıklığını güvenilir bir şekilde hesaplamak mümkün değildir; bu nedenle “bilinmiyor” olarak ifade edilmişlerdir.
Kalitatif Ve Kantitatif Bileşim
Etkin madde:
Letrozol  2.5 mg
 
Yardımcı maddeler:
Laktoz monohidrat 64.5 mg
 
Yardımcı maddelerin tam listesi için bkz.Yardımcı maddelerin listesi.
Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri
Standart hayvan türleri üzerinde yapılan çeşitli klinik öncesi güvenlilik çalışmalarında, sistemik veya hedef organ toksisitesi ile ilgili herhangi bir bulgu yoktur.
 
Letrozol, 2000 mg/kg’a kadar doza maruz kalan kemirgenlerde düşük derecede akut toksisite göstermiştir. Köpeklerde 100 mg/kg dozda letrozol orta şiddette toksisite belirtilerine sebep olmuştur.
 
Sıçanlarda ve köpeklerde yapılan 12 aya kadar sürdürülen tekrarlanan dozda toksisite çalışmalarında gözlenen başlıca bulgular bileşiğin farmakolojik etkisine atfedilebilir. Her iki türde yan etkinin görülmediği düzey 0.3 mg/kg olmuştur.
 
Letrozolün mutajenik potansiyeli üzerine in vitro ve in vivo olarak yapılan araştırmalar genotoksisite ile ilgili herhangi bir belirti ortaya çıkarmamıştır.
104 haftalık sıçan karsinojenisite çalışmasında, erkek sıçanlarda tedavi ile ilgili tümör bildirilmemiştir. Dişi sıçanlarda letrozolün bütün dozlarında benign ve malign meme tümörlerinin oluş sıklığında azalma bulunmuştur.
 
Letrozolün oral olarak gebe Sprague­-Dawley sıçanlarına verilmesi sonucu, tedavi edilen hayvanlar arasında fetal malformasyon (kafada kubbeleşme ve sentrum/omurga kaynaşması) insidansında hafif artış olmuştur. Benzer şekil bozuklukları Yeni Zelanda beyaz tavşanlarında görülmemiştir. Ancak, bunun farmakolojik özelliklerinin (estrojen biyosentezinin önlenmesi) dolaylı bir sonucunu veya letrozolün kendisinin direkt etkisi mi olduğunu göstermek mümkün olmamıştır (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Gebelik ve laktasyon).
 
Klinik öncesi gözlemler, hayvan çalışmalarından elde edilen ve insanda sadece emniyetle kullanımı ile ilgili bilinen farmakolojik etki ile sınırlıdır.
Kontrendikasyonlar

Etkin madde letrozole ya da yardımcı maddelerinden herhangi birine karşı aşırı  duyarlılığı olan hastalarda,

Premenopozal endokrin durumundaki kadınlarda, gebelik ve emzirme döneminde  kontrendikedir.

Kullanım Yolu
Ağızdan alınır.
Küb' Ün Yenileme Tarihi

--

Müstahzar Adı
LETRASAN  2.5 mg film tablet
Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri

Böbrek yetmezliği

LETRASAN kreatinin klerensi < 10 ml/dak. olan hastalarda araştırılmamıştır. Muhtemel risk/yarar durumu bu tür hastalara LETRASAN verilmeden önce dikkatle düşünülmelidir.

 

Karaciğer yetmezliği

Şiddetli hepatik bozukluğu (Child­-Pugh skoru C) olan hastalarda, sistemik maruziyet ve terminal yarılanma ömrü sağlıklı gönüllülere kıyasla yaklaşık iki katıdır. Bundan dolayı, bu tür hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

 

Kemik etkileri

LETRASAN kullanımıyla osteoporoz ve/veya kemik kırıkları bildirilmiştir. Bu nedenle, tedavi sırasında genel kemik sağlığının izlenmesi önerilir (Bkz. Bölüm 4.8 İstenmeyen etkiler ve Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler).

 

Yardımcı maddeler

Tabletler laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktoz yetmezliği ya da glikoz­-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

 

Pozoloji Ve Uygulama Şekli
Pozoloji/Uygulama sıklığı ve süresi
Yetişkinlerde LETRASAN’ın önerilen dozu, günde bir defa 2.5 mg’dır. Adjuvan ve uzatılmış adjuvan tedavide LETRASAN tedavisine 5 yıl ya da tümör nüksedinceye kadar (hangisi önce gelirse) devam edilmelidir. Metastatik hastalığı olan kadınlarda LETRASAN ile tedaviye, tümörde progresyon görülene kadar devam edilmelidir.
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Doktora danışmadan kullanılmamalıdır. Doktor tarafından başka bir şekilde tavsiye edilmediği takdirde yukarıda belirtilen dozda kullanılır.
 
Uygulama şekli
Sadece ağız yoluyla kullanılır.
LETRASAN, tek başına ya da yemeklerle birlikte, bir miktar su ile alınır.
LETRASAN, günde bir kez ve tercihen her gün aynı saatte kullanılmalıdır.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
 
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Karaciğer yetmezliği veya böbrek yetmezliği olan hastalar (kreatinin klerensi ≥ 10 ml/dak) için doz ayarlaması gerekli değildir. Ancak, şiddetli karaciğer yetmezliği (Child­-Pugh skoru C) olan hastalar yakın gözetim altında tutulmalıdır (Bkz.  Farmakokinetik özellikler).
 
Pediyatrik popülasyon:
LETRASAN, çocuklarda kullanılmaz.
 
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.
Raf Ömrü
24 ay.
Ruhsat Numarası(Ları)

234/93

Ruhsat Sahibi
Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0212 692 92 92
Fax: 0212 697 00 24
Ruhsat Sahibi
Deva Holding A.Ş.
Halkalı Merkez Mah. Basın Ekspres Cad.
No: 1 34303 Küçükçekmece/İSTANBUL
Tel: 0 212 692 92 92
Fax: 0 212 697 00 24
Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler
25ºC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Terapötik Endikasyonlar
  • Postmenopozal, hormon reseptörü (estrojen (ER) ve/veya progesteron (PR) reseptörü)   pozitif, erken evre meme kanseri olan kadınların adjuvan tedavisinde,
  • Postmenopozal, hormon reseptörü (ER ve/veya PR reseptörü) pozitif, daha önce  standart  (5 yıl süre ile) tamoksifen kullanmış erken evre meme kanserli hastalarda,  uzamış adjuvan tedavide,
  • Metastatik ve lokal, ileri meme kanserli, hormon reseptörü (ER ve/veya PR) pozitif  veya hormon reseptör durumu bilinmeyen, postmenopozal durumdaki kadın hastalarda ilk basamak tedavide endikedir.
  • Ayrıca, tamoksifen tedavisinden sonra relaps ya da progresyon gösteren meme kanseri  bulunan postmenopozal kadınların tedavisinde de endikedir.
  •  

Üretici Bilgileri
Deva Holding A.Ş.
Organize Sanayi Bölgesi Atatürk Mah.
Yardımcı Maddeler

Mısır nişastası, laktoz monohidrat, sodyum nişasta glikolat, mikrokristalize selüloz PH 102, magnezyum stearat, Opadry II Yellow.

 

Yardımcı Maddelerin Listesi
  • Mısır nişastası 
  • Laktoz monohidrat
  • Sodyum nişasta glikolat
  • Mikrokristalize selüloz PH 102
  • Magnezyum stearat
  • Opadry II Yellow