RAPAMUNE 1 MG 30 FILM DRAJE

• sirolimus (1 mg)

• RAPAMUNE 1 MG 100 FILM DRAJE [1660,54 TL]
• RAPAMUNE 1 MG/ML 60 ML ORAL SOLUSYON [994,93 TL]

RAPAMUNE^® tabletler ısı ile aktive olan yapışkan ile aluminyum folyo levhaya veya “kapak” a yapıştırılmış şeffaf plastik kaplama veya “kubbe” den oluşan, çekilerek açılan veya tablet itilerek çıkarılan  (PVC/PE/ACLAR) blister ambalaj içerisinde ambalajlanacaktır. Blisterlerler karton kutu içerisine yerleştirilecektir.

Makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.

• Sirolimus veya RAPAMUNE^®  ’ün içerdiği diğer maddelere karşı aşırı duyarlı (allerjik) iseniz
• Sirolimusun immunosupressif tedavideki etkinlik ve güvenliliği karaciğer veya akciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez.

• Herhangi bir karaciğer probleminiz varsa veya karaciğerinizi etkileyen bir hastalığınız varsa, bu durum almakta olduğunuz RAPAMUNE^® dozunu etkileyeceğinden, lütfen doktorunuzu durumdan haberdar ediniz.
• Immunosupressan ilaçlar, vücudunuzun enfeksiyonlara karşı savaşma yeteneği azaltabilir ve lenf dokusu ile ciltte kanser oluşum riskini arttırabilir.

• Siklosporin ve kortikosteroidler hariç diğer immunosupressan ilaçlar
• Enfeksiyonları tedavi eden antibiyotik veya antifungal ilaçlar; rifampisin, klaritromisin, eritromisin, telitromisin, troleandomisin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol ve vorikonazol
• Nikardipin, verapamil ve diltiazem de dahil olmak üzere yüksek tansiyon ilaçları ve kalp ilaçları
• Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi sara ilaçları
• Sisaprid, simetidin, metoklopramid gibi ülser ilaçları ve diğer mide barsak rahatsızlıklarında kullanılan ilaçlar. Bromokriptin (Parkinson hastalığında ve çeşitli hormonal dengesizliklerde kullanılır), danazol (bazı kadın hastalıklarında kullanılır) veya proteaz inhibitörleri (HIV tedavisinde kullanılır)
• St. John’s Wort (Hypericum perforatum)  

Tüm ilaçlarda olduğu gibi RAPAMUNE^® de yan etkilere neden olabilir; bununla beraber bu yan etkiler herkeste ortaya çıkmayabilir. RAPAMUNE^® diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığından dolayı, yan etkiler her zaman mutlaka RAPAMUNE^®’e bağlanamaz. Siklosporin ile alındığı zaman ise, RAPAMUNE^® döküntülerle veya döküntü oluşturmaksızın (trombositopenik purpura (ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bulanıklığı, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ile görülen hastalık) /hemolitik üremik sendrom) düşük kan pulcuğu ve düşük eritrosit sayısı ile böbrek hasarı riskini artırabilir.

RAPAMUNE^®de dahil olma üzere immunosupresanlar, vücudunuza nakledilen organın reddedilmesini önlemek amacıyla vücudunuzun savunma mekanizmalarını zayıflatmaktadırlar. Takibinde de siz enfeksiyonlarla mücadelede bu ilacı kullanmayanlar kadar iyi olamayabilirsiniz. Şayet siz RAPAMUNE^® alıyorsanız deri, ağız, mide ve bağırsaklar, akciğerler ve boşaltım sistemi gibi enfeksiyonlara her zamankinden daha fazla oranda yakalanabilirsiniz.  

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın:            ≥ 1/10

Yaygın:                  ≥ 1/100 ila < 1/10

Yaygın olmayan:      ≥ 1/1000 ila < 1/100

Seyrek:                  ≥ 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek:            < 1/10000 

Tüm vücut :

Çok yaygın: Lenfosel, kol ve/veya bacaklarda şişme, ateş, baş ağrısı, ağrı   

Yaygın:      Yara iyileşmesinde anormallik, şişme, ateş, mantar, virüs, bakteri enfeksiyonları, herpes simpleks, sepsis

Seyrek:      Lenfödem 

Kardiyovasküler bozukluklar:

Çok yaygın:        Yüksek tansiyon

Yaygın:              Kalp atımının hızlanması, toplardamar tıkanması

Yaygın olmayan: Kalpteki perikardiyal kesede su toplanması   

Sindirim sistemi bozuklukları :

Çok yaygın:       Karın ağrısı, ishal, kabızlık, bulantı

Yaygın:             Ağız içinde iltihap, karında sıvı toplanması

Yaygın olmayan: Pankreas iltihabı

Kan ve lenfatik sistemi bozuklukları :

Çok yaygın:    Özellikle yüksek dozlarda: kansızlık, trombositopeni (trombosit- kan pulcuğu sayısında azalma)

Yaygın:         Akyuvar sayısında azalma; kandaki parçalı hücre sayısında azalma; ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bozukluğu, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ilegörülen hastalık/ hemolitik üremi sendromu

Yaygın olmayan: Lenf kanseri/ nakil sonrası görülen lenfoid dokularda, lenfositlerde anormal bölünmenin eşlik ettiği bozukluk; kanın şekilli elemanlarında (alyuvar,akyuvar, trombosiz) azalma

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Seyrek:     Sirolimusun kullanımı ile ani aşırı duyarlılık tepkilerinin, allerji sonucu yüz ve boğazda şişmelerin, aşırı duyarlılık sonucu kan damarları iltihabının dahil olduğu tepkiler görülmüştür.                      

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Çok yaygın: Trigliserid (kandaki yağ) düzeyinde artış, kolestrol düzeyinde artış, kanda laktik dehidrojenaz protein seviyelerinde artış ve kanda potasyumun ve fosforun düşmesi,kreatininde artış, kan şeker düzeyinde artış

Yaygın:       Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, karaciğer enzimleri SGOT ve SGPT’de yükselme, sıvı birikmesi.

Kas-İskelet bozuklukları:

Çok yaygın:   Eklem ağrısı

Yaygın:         Kemik dokusunun canlılığını kaybetmesi  

Solunum bozuklukları:

Yaygın:                Burun kanaması, akciğerleri örten zarda sıvı toplanması, akciğer iltihabı

Yaygın olmayan:  Akciğer kanaması

Seyrek:                 Akciğerlerdeki hava keseciklerinde bir madde birikimi

Cilt bozuklukları:

Çok yaygın:         Sivilce

Yaygın:               Döküntü, skuamöz hücreli kanser, bazal hücreli kanser, cilt kanseri

Yaygın olmayan:   Melanom

Seyrek:               İlaca karşı oluşan cilt tepkisi

Ürogenital bozuklukları:

Çok yaygın:        İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın:              İdrar yolları ve böbrekte gelişen iltihap, idrarda protein tespit edilmesi

Yaygın olmayan: Nefrotik sendrom 

Sıklığı bilinmeyen advers reaksiyonlar: Fokal segmenter glomeruloskleroz

Yukarıda belirtilen yan etkiler tıbbi müdahale gerektirebilir ve bazıları hayatı tehdit edici olabilir veya ölüme sebebiyet verebilir.

Eğer yüzünüzde, dilinizde ve/veya yutakta (ağzın arkası) ve/veya solunum güçlüğü (anjiyoödem) veya derinizin soyulduğu (eksfoliatif dermatit) bir durumla karşılaşırsanız acilen doktorunuzu bilgilendiriniz.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

Doktorunuz RAPAMUNE^®’ü hangi dozda ve ne sıklıkta almanız gerektiğine karar verecektir.

Doktorunuzun talimatlarını tam olarak takip ediniz ve asla dozda kendiniz bir değişiklik yapmayınız.

Böbrek naklinde, doktorunuz bir erişkin için başlangıç dozu olarak genellikle 6mg verecektir. Daha sonra, doktorunuz başka türlü önermediği takdirde, RAPAMUNE^®’ü günde 2 mg almanız gerekecektir. Dozunuz RAPAMUNE^®’ün kanınızdaki seviyesine göre ayarlanabilir. Doktorunuzun RAPAMUNE^® düzeyini ölçmek için kan testi yapması gerekebilir.

Siklosporin de kullanıyorsanız iki ilaç alımı arasında yaklaşık 4 saat olmalıdır.

Uygulama yolu ve metodu:

RAPAMUNE^® sadece ağız yolu ile kullanılır. İlaç daima doktorunuzun önerdiği biçimde kullanılmalıdır. Bu konuda bir şüpheniz olursa mutlaka doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

Doktorunuz söylemediği takdirde ilaç alımını bırakmayınız. Eğer ilaç kullanımını bırakırsanız, vücudun nakledilen  böbreği reddetmesine neden olur.

Tabletleri ezmeyiniz, çiğnemeyiniz, bölmeyiniz.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanımı:

RAPAMUNE^®’ün 13 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlikte kullanımı henüz tam olarak belirlenmemiştir.

Yaşlılarda kullanımı:

Yaşlılarda doz kısıtlamasına gerek yoktur. Yetişkinlerde uygulanan doz ile aynıdır.

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir ile yarısı oranından azaltılması önerilir. RAPAMUNE^® yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.  

Eğer RAPAMUNE^®’ün etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz varsa, doktorunuz veya eczacınızla konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla RAPAMUNE^® kullandıysanız:

RAPAMUNE^®’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız hemen bir doktora veya en yakın hastanenin aciline  başvurunuz.

Boşalmış dahi olsa ilaç blisterini yanınızda götürünüz.

RAPAMUNE^®  almayı unutursanız:

RAPAMUNE^® almayı unuttuysanız ve son 4 saat içinde siklosporin kullanmadıysanız, hatırladığınız anda ilacınızı alınız. Bundan sonra ilacınızı eskisi gibi kullanmaya devam ediniz. Unutulan dozun yerine geçmesi için kesinlikle doz iki kat arttırılmamalı ve her zaman siklosporin ile RAPAMUNE^®  doz alımları arasında 4 saat bulunmalıdır. Eğer bir RAPAMUNE^® dozunu tamamiyle unuttuysanız bu durumu doktorunuza haber veriniz.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.

RAPAMUNE^® ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Bulunmamaktadır.

• RAPAMUNE^® bir yüzünde “RAPAMUNE 1mg” yazan beyaz üçgen şekilli tablet halindedir. Blister ambalajda 30 ve 100 tabletlik kutularda sunulur.
• RAPAMUNE^® bağışıklık sistemini baskılayıcı (immunosupressanlar) olarak bilinen bir ilaç grubuna dahildir.
• RAPAMUNE^® organ nakli yapıldıktan sonra, vücudun bağışıklık sistemini kontrol etmeye yardımcı olur. Vücudun nakledilen böbreği reddetmesine engel olur ve genelde kortikosteroidlerle  birlikte ve başlangıçta siklosporin ile birlikte kullanılır.

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

25°C ‘nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

RAPAMUNE^® 1 mg Kaplı Tabletleri ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. 

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra RAPAMUNE^®’ü kullanmayınız.

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

RAPAMUNE^® 1 mg KAPLI TABLET

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein( P-gp)  baskılayıcıları ve uyarıcıları

RAPAMUNE^®’ün güçlü CYP3A4 baskılayıcıları (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir ve ince barsaktaki enterositlerden P-glikoprotein (P-gp) ilaç pompası aracılığı ile aktif transport yolu ile atılır. Bu nedenle sistemik olarak absorbe edilen sirolimusun absorpsiyon ve takibeden eliminasyonu, bu proteinlere etkili ilaçların mevcudiyetinde etkilenebilir. CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıları sirolimus seviyelerini artırabilir. CYP3A4 ve P-gp uyarıcıları sirolimus seviyelerini düşürebilir. Güçlü CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıları veya uyarıcıları verilen hastalarda, daha zayıf CYP3A4 ve P-gp baskılayıcı  veya uyarıcı alternatif ajanların verilmesi düşünülmelidir.

CYP3A4’ü inhibe ederek sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;

• Kalsiyum kanal blokerleri:  diltiazem, nikardipin, verapamil
• Antifungal ajanlar: klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol.
• Antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin, telitromisin, troleandomisin
• Gastrointestinal prokinetik ajanlar: sisaprid, metoklopramid
• Diğer ilaçlar: bromokriptin, simetidin, siklosporin, danazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir, indinavir)
• Greyfurt suyu 

CYP3A4’ü indükleyerek sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar;

• Antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
• Antibiyotikler: rifabutin,  rifampisin, rifapentin
• Bitkisel preparatlar : St. John’s Wort (Hypericum perforatum, hiperisin)

Sirolimus ve beraber verilen ilaçların farmakokinetik etkileşimleri aşağıda tartışılmıştır. İlaç etkileşim çalışmaları aşağıdaki ajanlar için yapılmıştır:

Diltiazem

Diltiazem bir CYP3A4 ve P-gp substratı ve baskılayıcıdır. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, doz azaltılması gerekebilir.

Verapamil

Verapamil bir CYP3A4 baskılayıcıdır. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Eritromisin

Eritromisin bir CYP3A4 baskılayıcıdır. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

Ketokonazol

Ketakonazol kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus ve ketokonazolün birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Rifampisin

Rifampisin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus  ve rifampisinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Siklosporin   

Siklosporin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus’un siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Siklosporin mikroemülsiyon

RAPAMUNE’ün siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir.

HMG-CoA Redüktaz Baskılayıcıları,  Fibratlar

RAPAMUNE^®’ün HMG-CoA redüktaz baskılayıcıları ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus ve kalsinörin inhibitörü alan hastalarda kalsinörin ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUST/TTP/TMA) rapor edilmiştir.

Aşılar

İmmunosupressanlar aşılara karşı oluşan cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE^® dahil immunosupressanlar ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir. RAPAMUNE^® ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

Oral kontraseptifler

Sirolimus ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçları herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermemiş olmasına rağmen, bulgular uzun süreli RAPAMUNE^® tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıkları tamamen dışlayamaz.

Yiyecekler

Oral solüsyon veya tablet uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanımı birlikte alınan yiyeceklerden etkilenmektedir. RAPAMUNE^® kan seviyelerindeki farklılığı minimize etmek için muntazam olarak ya gıdalar ile birlikte ya da tek başına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı ilaç aktif transportu önemli derecede artırır. Greyfurt suyu RAPAMUNE^® ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sağlıklı kadınlarda norgestrel 0.3mg/etinil estradiol 0.03mg ve Rapamune ile yapılan çalışmalarda klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Aşırı doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Genelde doz aşımında gözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşırı doz durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundan  iyi diyaliz edilemeyeceği düşünülmektedir.

Her tablet 1 mg sirolimus içerir.

Farmakoterapotik grup: Immünsüpresif ajanlar

ATC Kodu: L04AA07

Sirolimus diğer immunosupressanlardan farklı bir mekanizma ile antijen ve sitokin uyarılmasına cevap olarak oluşan T-lenfosit aktivasyonunu ve çoğalmasını önler. Sirolimus ayrıca antikor meydana gelmesini de önler. Sirolimus immunosupressif kompleks oluşturmak üzere hücrelerde immunofilin, FK bağlayıcı protein-12 (FKBP-12)’e bağlanır. Sirolimus:FKBP-12 kompleksinin kalsinörin aktivitesi üzerine hiç bir etkisi yoktur. Bu kompleks memelilerde düzenleyici bir kinaz olan “Target of Rapamisin” (TOR) ’a bağlanarak aktif hale gelmesini önler. TOR’un aktif hale gelmesinin önlenmesi ile hücre siklusunun G1 fazından S fazına geçmesi önlenerek sitokine bağlı T-hücre çoğalması baskılanır.

RAPAMUNE^® ile tedavi edilen hastalarda biyopsi ile kanıtlanmış ilk akut rejeksiyon epizodu insidansında, karşılaştırılan ajanlara kıyasla görülen azalma, rejeksiyonun tüm derecelerinde azalmayı kapsamaktadır.

Çalışma başlangıcında hesaplanan GFR 40 mL/dak’dan büyük olan hasta popülasyonu ile ilgili bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (RAPAMUNE^®’e geçiş, n=497; CNI’a devam, n=246): Nankivell GFR’da başlangıca kıyasla klinik ya da istatistiksel açıdan anlamlı bir düzelme olmamıştır.

RAPAMUNE^®’E GEÇİŞ ÇALIŞMASI (5. ÇALIŞMA) BAŞLANGIÇ GFR>40 mL/dak OLAN STABİL RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA BÖBREK FONKSİYONLARI

KNİ: Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus’a geçiş grubunda pnömoni oranları anlamlı düzeyde daha yüksektir.

İdrarda protein/kreatinin oranları için başlangıçtaki ortalama ve medyan değerler tedavi gruplarında benzer iken, RAPAMUNE^®’e geçiş yapılan grupta 1. ve 2. yılda idrarda protein atılım düzeyleri ortalama ve medyan değerleri, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi anlamlı düzeyde daha yüksektir. Buna ek olarak, kalsinörin inhibitörleri ile tedaviye devam edilen hastalarla karşılaştırıldığında sirolimus’a geçiş yapıldıktan sonra 1. ve 2. yılda idrarda protein/kreatinin oranı >1 olan hasta yüzdesi de daha yüksektir. Bu fark, başlangıçta idrarda protein/kreatinin oranı ≤1 olan hastaların yanı sıra >1 olan hastalarda da gözlemlenmiştir. Sirolimus’a geçiş yapılan grupta daha fazla sayıda hastada, başlangıçta nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastaların dışlanmış olmasına rağmen,  idrarda protein/kreatinin oranı >3.5 (46/482[%9.5]’e karşılık 9/239 [%3.8]) şeklinde tanımlanan nefrotik düzeyde proteinüri gelişmiştir. Başlangıçta nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalar dışlandığında, başlangıç idrarda protein/kreatinin oranı >1 olan hastalardan sirolimus’a geçiş yapılan grupta nefrotik düzeyde proteinüri oranı, kalsinörin’e devam edilen gruba kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (13/29’a karşılık 1/14).

BAŞLANGIÇTA HESAPLANAN GFR >40 mL/dak OLAN HASTA GRUBUNDA BAŞLANGIÇ, 1 VE 2. YILDA, TEDAVİ GRUPLARINDAKİ İDRARDA PROTEİN/KREATİNİN ORANI ORTALAMA VE MEDİYAN DEĞERLERİ(mg/mg)

KNİ: Kalsinörin inhibitörleri

Böbrek fonksiyonları stabil olan renal transplant hastalarında kalsinörün inhibitörlerinden RAPAMUNE^®’e geçiş yapılması düşünüldüğünde, geçiş sonrası renal fonksiyonlarda düzelme olduğunu gösteren verilerin eksikliği, RAPAMUNE^®’e geçişten sonra idrarda protein atılımındaki artış ve tedaviyle ortaya çıkan nefrotik düzeyde proteinüri insidansındaki artış nedeniyle, yukarıda yer alan bilgiler dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, özellikle RAPAMUNE^®’e geçiş öncesinde idrarda protein atılımı normalin üzerinde olan hastalar için geçerlidir.

Genel özellikler:

Emilim:Oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve  tek doz uygulanmış sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış sabit renal transplant hastalarında yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyon düzeylerine ulaşır. Tablet uygulamasını takiben sağlıklı gönüllülerde tek doz ve renal transplant hastalarında tekrarlanmış dozlardan sonra sirolimus t_max yaklaşık 3 saat idi. Oral solüsyonda sistemik yararlanım (F) yaklaşık %14 olarak bulunmuştur. Tablet uygulamasını takiben sirolimus F’ın % 17 olduğu tahmin edilmektedir. Sirolimus konsantrasyonları, dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben dozla orantılı olarak, 3 ve 12 mg/m² arasında, sağlıklı gönüllülerde ise tablet uygulamasını takiben 5 ve 40 mg/m² arasında değişmektedir.

Dağılım:Dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus ortalama (± SD) kan/plazma oranı 36 (±17.9) idi, bu da sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünü göstermektedir. Oral solüsyon ile sirolimusun ortalama dağılım hacmi (Vss/F) 12±7,52 L/kg’dır. Sirolimus plazma proteinlerine yoğun bir şekilde (yaklaşık % 92 ) bağlanır. İnsan tam kanında sirolimus bağlanması daha çok  serum albumin(%97), a1-asit glikoprotein ve lipoproteinler ile ilgilidir.

Biyotransformasyon:Sirolimus, hem sitokrom CYP3A4 hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta o-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kanda saptanabilmektedir. Bu metabolitlerin bazıları aynı zamanda plazma, feçes ve idrar numunelerinde de tayin edilebilir. Hiç bir biyolojik matrikste glukuronit ve sülfat konjugatlarına rastlanmaz. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immunosupressif etkide % 90’dan fazla payı vardır.  

Eliminasyon:Sağlıklı gönüllülere tek doz [¹⁴C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (% 91) feçes, az miktarı da (%2.2) idrarda saptanır. Sabit renal transplant hastalarında oral solüsyonun çoklu dozlarını takiben sirolimus ortalama ± SD terminal eliminasyon yarı ömrü (t_1/2) , yaklaşık 62±16 saat olarak bulunmuştur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:Sağlıklı gönüllülerde 3 ila 12 mg/m² doz aralığında RAPAMUNE^® tabletin kullanımından sonra sirolimus konsantrasyonları  doz ile orantılıdır.

Yiyeceklerin Etkisi:22 sağlıklı gönüllüde yüksek yağ oranlı kahvaltı (860 kcal, %55 kcal-yağ kaynaklı) oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanım özelliklerini değiştirmiştir. Açlık durumuna kıyasla, doruk kan sirolimus konsantrasyonunda (Cmax)  %34 oranında azalma, doruk konsantrasyona erişim süresinde  (tmax) 3.5-kat artma ve total maruz kalma değerinde (AUC) %35 artma saptanmıştır. Bir başka benzer çalışmada 24 sağlıklı kişiye sirolimus tablet olarak uygulanmıştır. C_max, t_max ve AUC sırasıyla %65, %32 ve %23 artış göstermiştir. Görüldüğü gibi yüksek yağ oranlı yiyecek, iki formülasyon arasında emilim hızı olarak farklılık göstermekte ancak emilim derecesinde farklılık göstermemektedir.

Sirolimus, kan düzeylerindeki değişkenliği minimize etmek amacı ile tedavi süresince aynı kalmak kaydı ile gıdalarla birlikte veya tek başına alınmalıdır. AUC ve C_max değerlerine dayanan biyoeşdeğerlik çalışmaları sirolimusun portakal suyu ile birlikte alınmasının, suyla birlikte alınmasına eşdeğer olduğunu göstermiştir. Bu nedenle portakal suyu ve su, oral solüsyonun seyreltilmesi amacıyla dönüşümlü olarak  kullanılabilir. Greyfurt suyu, CYP3A4’e bağlı ilaç metabolizmasını azaltmakta ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı aktif transportu hızlandırma potansiyeline sahiptir; bu nedenle RAPAMUNE^® solüsyonunu seyreltme için kullanılmamalı veya birlikte içilmemelidir.

Hastalardaki karakteristik özellikler

Renal Transplant Hastaları :Renal transplant hastalarına siklosporin ve kortikosteroidler ile birlikte sirolimusun oral solüsyon olarak günlük uygulamasını takiben transplantasyondan 1, 3 ve 6 ay sonra ortalama (±SD) farmakokinetik parametreler saptanmıştır. Tedavi grubu ve aylar arasında C_max, t_max, AUC veya CL/F değerlerinde farklılıklar görülmemiştir.

Sirolimus’un renal transplant hastalarına günlük oral solüsyon veya tablet olarak uygulanması sonrasında C_{max ,}AUC ve CL/F değerlerinde  farklılık görülmemiş ancak t_max değeri oldukça farklı bulunmuştur.

Bir çoklu doz çalışmasında, oral solüsyonun başlangıç yükleme dozu uygulanmadan günde iki kez tekrarlayan dozda uygulanması sonucunda, sirolimus tam kan ortalama eşik konsantrasyonları,  tedavinin ilk 6 günlük sabit duruma ulaşılan zamanına oranla 2 ila 3 kat artmıştır. İdame dozun üç katı dozlarda yükleme dozu alan renal transplantlı hastalarda ortalama tam kan eşik konsantrasyonları, ilk dozu takibeden 24 saat içerisinde sabit duruma ulaşır.

Yüksek riskli hastalar:Yüksek risk altındaki renal transplantasyon hastalarında (bkz. Bölüm 5.1) siklosporin veya takrolimus ile kortikosteroid kombinasyonu içinde günlük olarak verilen tabletler için ortalama RAPAMUNE^® dozu ve sirolimusun tam kan eşik değer konsantrasyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

YÜKSEK RİSK ALTINDAKİ RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA ÇOKLU DOZ TABLET VERİLMESİNDEN SONRA ORTALAMA RAPAMUNE DOZLARI VE SİROLİMUS EŞİK KONSANTRASYONLARI (ORTALAMA ± SD)

a: Rapamune /Takrolimus Grubunda n=110, RAPAMUNE/Siklosporin Grubunda n=109

b: Rapamune /Takrolimus Grubunda n=117, RAPAMUNE/Siklosporin Grubunda n=127

c: Kromatografi ile ölçülen.

RAPAMUNE^® ve takrolimus kombinasyonu ile tedavi gören hastalar, hedef sirolimus konsantrasyonlarına ulaşmak için RAPAMUNE^® ve siklosporin kombinasyonu ile tedavi gören hastalardan daha yüksek RAPAMUNE^® dozlarına gereksinim duymuşlardır.

Yetişkin renal transplant hastalarında, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günlük 2 mg dozunda RAPAMUNE^® ile çoklu dozajlamayı takiben sirolimusun farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir

YETİŞKİN RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA GÜNLÜK 2 MG DOZUNDA RAPAMUNE^® UYGULAMASINI TAKİBEN ORTALAMA ± SD KARARLI DURUM SİROLİMUS FARMAKOKİNETİK PARAMETRELERİ^a,b