Grubu Beşeri İthal İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma Pfizer İlaçları Ltd.Şti
Marka RAPAMUNE
Etken Madde Kodu
Ambalaj Miktarı 30
Ambalaj ADET/AMBALAJ
ATC Kodu L04AA10
ATC Açıklaması Sirolimus
NFC Kodu BA
NFC Açıklaması Ağızdan Katı Kaplı Tabletler
Kamu Kodu A06545
Patent Orjinal
Satış Fiyatı Bilinmiyor
Önceki Fiyatı 0 TL (29 Aralık 2009)
Kurumun Ödediği
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu
Anne Sütü İlaç Anne Sütüne Geçer !
Durumu İthal Edilmiyor.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Böbrek Yetmezliği
Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur
Karaciğer Yetmezliği
Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir oranında azaltılması önerilir. Rapamune yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur (bkz. Farmakolojik özellikleri). Şiddetli karaciğer yetersizliği olan hastalarda sirolimusun farmakokinetiği değerlendirilmemiştir. Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip edilmelidir.
Ambalajın Niteliği Ve İçeriği

RAPAMUNE® tabletler ısı ile aktive olan yapışkan ile aluminyum folyo levhaya veya “kapak” a yapıştırılmış şeffaf plastik kaplama veya “kubbe” den oluşan, çekilerek açılan veya tablet itilerek çıkarılan  (PVC/PE/ACLAR) blister ambalaj içerisinde ambalajlanacaktır. Blisterlerler karton kutu içerisine yerleştirilecektir.

Araç Ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Makine kullanımına etkisini saptayacak bir çalışma yapılmamıştır.

İlacı Kullanmadan Önce Dikkat Edilmesi Gerekenler
RAPAMUNE®’ ü aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer            
  • Sirolimus veya RAPAMUNE®  ’ün içerdiği diğer maddelere karşı aşırı duyarlı (allerjik) iseniz
  • Sirolimusun immunosupressif tedavideki etkinlik ve güvenliliği karaciğer veya akciğer transplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez.
RAPAMUNE®’ ü aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer
  • Herhangi bir karaciğer probleminiz varsa veya karaciğerinizi etkileyen bir hastalığınız varsa, bu durum almakta olduğunuz RAPAMUNE® dozunu etkileyeceğinden, lütfen doktorunuzu durumdan haberdar ediniz.
  • Immunosupressan ilaçlar, vücudunuzun enfeksiyonlara karşı savaşma yeteneği azaltabilir ve lenf dokusu ile ciltte kanser oluşum riskini arttırabilir.
Ayrıca;
Doktorunuz RAPAMUNE®’ün kanınızdaki seviyesini takip etmek için bazı testler yapacaktır.
RAPAMUNE® tedavisi sırasında, doktorunuz ayrıca böbrek fonksiyonu ve muhtemelen karaciğer fonksiyonunuzu takip etmek için de testler yapacaktır.
 
Cilt kanseri riskindeki artıştan dolayı, koruyucu elbiseler giyerek ve yüksek koruma faktörlü kremler kullanarak güneş ışığı ve UV ışınlara mümkün olduğu kadar az maruz kalmalısınız.
İdrarla protein atılımının periyodik kontrolü önerilmektedir.
 
Nadir vakalarda sirolimus ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması anjiyonörotik ödem tipinde reaksiyonlarla sonuçlanmıştır.
 
Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
RAPAMUNE®’ ün yiyecek ve içecek ile kullanılması
RAPAMUNE® düzenli olarak gıdalarla birlikte veya tek başına kullanılmalıdır. RAPAMUNE® greyfurt suyu ile birlikte kullanılmamalıdır.
 
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE®  ile tedavi süresinde ve tedavi kesildikten sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır. Eğer emin değilseniz ya da gebe kaldığınızı düşünürseniz doktorunuza bu durumu bildiriniz.
RAPAMUNE® kullanımı, sperm sayısında azalmayla ilişkilidir ve RAPAMUNE® kullanımı kesilince genellikle düzelir.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
RAPAMUNE®’ün anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. RAPAMUNE® kullanan hastalar emzirmeyi kesmelidir.
 
Araç ve makine kullanımı 
RAPAMUNE®’ün araba ve tehlikeli makineler kullanımına etkisi üzerine özel çalışmalar yapılmamıştır. RAPAMUNE® tedavisinin araba sürme kabiliyetine bir etkisi olabileceği düşünülmemesine rağmen, eğer bir sorunuz olursa doktorunuza danışınız. 
 
RAPAMUNE®’ ün içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Bu ilaç, laktoz ve sukroz içerir. Eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı  şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
 
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Bazı ilaçlar RAPAMUNE®’ün etkisini değiştirebilir. Aşağıdaki ilaçlardan herhangi birisini alıyorsanız RAPAMUNE®kullanmaya başlamadan önce, mutlaka doktorunuza veya eczacınıza başvurunuz:
  • Siklosporin ve kortikosteroidler hariç diğer immunosupressan ilaçlar
  • Enfeksiyonları tedavi eden antibiyotik veya antifungal ilaçlar; rifampisin, klaritromisin, eritromisin, telitromisin, troleandomisin, rifabutin, klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol ve vorikonazol
  • Nikardipin, verapamil ve diltiazem de dahil olmak üzere yüksek tansiyon ilaçları ve kalp ilaçları
  • Karbamazepin, fenobarbital ve fenitoin gibi sara ilaçları
  • Sisaprid, simetidin, metoklopramid gibi ülser ilaçları ve diğer mide barsak rahatsızlıklarında kullanılan ilaçlar. Bromokriptin (Parkinson hastalığında ve çeşitli hormonal dengesizliklerde kullanılır), danazol (bazı kadın hastalıklarında kullanılır) veya proteaz inhibitörleri (HIV tedavisinde kullanılır)
  • St. John’s Wort (Hypericum perforatum)  
RAPAMUNE® kullanımı kolestrol ve trigliserit kan seviyelerinde yükselmeye sebep olabilir ve tedavi edilmesi gerekebilir. Yüksek kolestrol ve trigliserit tedavisinde kullanılan statin ve fibratlar olarak bilinen ilaçlar ile kas harabiyeti (rabdomiyoliz) görülebilir. Eğer kandaki bu tip yağ maddelerini düşürücü ilaçlar kullanıyorsanız lütfen doktorunuzu bildiriniz.

Eğer reçeteli veya reçetesiz herhangi bir ilaç kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise, lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
İlacın Olası Yan Etkileri Nelerdir

Tüm ilaçlarda olduğu gibi RAPAMUNE® de yan etkilere neden olabilir; bununla beraber bu yan etkiler herkeste ortaya çıkmayabilir. RAPAMUNE® diğer ilaçlarla kombinasyon halinde kullanıldığından dolayı, yan etkiler her zaman mutlaka RAPAMUNE®’e bağlanamaz. Siklosporin ile alındığı zaman ise, RAPAMUNE® döküntülerle veya döküntü oluşturmaksızın (trombositopenik purpura (ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bulanıklığı, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ile görülen hastalık) /hemolitik üremik sendrom) düşük kan pulcuğu ve düşük eritrosit sayısı ile böbrek hasarı riskini artırabilir.

RAPAMUNE®de dahil olma üzere immunosupresanlar, vücudunuza nakledilen organın reddedilmesini önlemek amacıyla vücudunuzun savunma mekanizmalarını zayıflatmaktadırlar. Takibinde de siz enfeksiyonlarla mücadelede bu ilacı kullanmayanlar kadar iyi olamayabilirsiniz. Şayet siz RAPAMUNE® alıyorsanız deri, ağız, mide ve bağırsaklar, akciğerler ve boşaltım sistemi gibi enfeksiyonlara her zamankinden daha fazla oranda yakalanabilirsiniz.  

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın:            ≥ 1/10

Yaygın:                  ≥ 1/100 ila < 1/10

Yaygın olmayan:      ≥ 1/1000 ila < 1/100

Seyrek:                  ≥ 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek:            < 1/10000 

Tüm vücut :

Çok yaygın: Lenfosel, kol ve/veya bacaklarda şişme, ateş, baş ağrısı, ağrı   

Yaygın:      Yara iyileşmesinde anormallik, şişme, ateş, mantar, virüs, bakteri enfeksiyonları, herpes simpleks, sepsis

Seyrek:      Lenfödem 

Kardiyovasküler bozukluklar:

Çok yaygın:        Yüksek tansiyon

Yaygın:              Kalp atımının hızlanması, toplardamar tıkanması

Yaygın olmayan: Kalpteki perikardiyal kesede su toplanması   

Sindirim sistemi bozuklukları :

Çok yaygın:       Karın ağrısı, ishal, kabızlık, bulantı

Yaygın:             Ağız içinde iltihap, karında sıvı toplanması

Yaygın olmayan: Pankreas iltihabı

Kan ve lenfatik sistemi bozuklukları :

Çok yaygın:    Özellikle yüksek dozlarda: kansızlık, trombositopeni (trombosit- kan pulcuğu sayısında azalma)

Yaygın:         Akyuvar sayısında azalma; kandaki parçalı hücre sayısında azalma; ateş, iğne başı şeklinde kırmızı morarmalar, bilinç bozukluğu, baş ağrısı ve trombositlerin sayısında azalma ilegörülen hastalık/ hemolitik üremi sendromu

Yaygın olmayan: Lenf kanseri/ nakil sonrası görülen lenfoid dokularda, lenfositlerde anormal bölünmenin eşlik ettiği bozukluk; kanın şekilli elemanlarında (alyuvar,akyuvar, trombosiz) azalma

Bağışıklık sistemi bozuklukları:

Seyrek:     Sirolimusun kullanımı ile ani aşırı duyarlılık tepkilerinin, allerji sonucu yüz ve boğazda şişmelerin, aşırı duyarlılık sonucu kan damarları iltihabının dahil olduğu tepkiler görülmüştür.                      

Metabolizma ve beslenme bozuklukları:

Çok yaygın: Trigliserid (kandaki yağ) düzeyinde artış, kolestrol düzeyinde artış, kanda laktik dehidrojenaz protein seviyelerinde artış ve kanda potasyumun ve fosforun düşmesi,kreatininde artış, kan şeker düzeyinde artış

Yaygın:       Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, karaciğer enzimleri SGOT ve SGPT’de yükselme, sıvı birikmesi.

Kas-İskelet bozuklukları:

Çok yaygın:   Eklem ağrısı

Yaygın:         Kemik dokusunun canlılığını kaybetmesi  

Solunum bozuklukları:

Yaygın:                Burun kanaması, akciğerleri örten zarda sıvı toplanması, akciğer iltihabı

Yaygın olmayan:  Akciğer kanaması

Seyrek:                 Akciğerlerdeki hava keseciklerinde bir madde birikimi

Cilt bozuklukları:

Çok yaygın:         Sivilce

Yaygın:               Döküntü, skuamöz hücreli kanser, bazal hücreli kanser, cilt kanseri

Yaygın olmayan:   Melanom

Seyrek:               İlaca karşı oluşan cilt tepkisi

Ürogenital bozuklukları:

Çok yaygın:        İdrar yolu enfeksiyonu

Yaygın:              İdrar yolları ve böbrekte gelişen iltihap, idrarda protein tespit edilmesi

Yaygın olmayan: Nefrotik sendrom 

Sıklığı bilinmeyen advers reaksiyonlar: Fokal segmenter glomeruloskleroz

Yukarıda belirtilen yan etkiler tıbbi müdahale gerektirebilir ve bazıları hayatı tehdit edici olabilir veya ölüme sebebiyet verebilir.

Eğer yüzünüzde, dilinizde ve/veya yutakta (ağzın arkası) ve/veya solunum güçlüğü (anjiyoödem) veya derinizin soyulduğu (eksfoliatif dermatit) bir durumla karşılaşırsanız acilen doktorunuzu bilgilendiriniz.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

İlaç Nasıl Kullanılır

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:

Doktorunuz RAPAMUNE®’ü hangi dozda ve ne sıklıkta almanız gerektiğine karar verecektir.

 

Doktorunuzun talimatlarını tam olarak takip ediniz ve asla dozda kendiniz bir değişiklik yapmayınız.

 

Böbrek naklinde, doktorunuz bir erişkin için başlangıç dozu olarak genellikle 6mg verecektir. Daha sonra, doktorunuz başka türlü önermediği takdirde, RAPAMUNE®’ü günde 2 mg almanız gerekecektir. Dozunuz RAPAMUNE®’ün kanınızdaki seviyesine göre ayarlanabilir. Doktorunuzun RAPAMUNE® düzeyini ölçmek için kan testi yapması gerekebilir.

 

Siklosporin de kullanıyorsanız iki ilaç alımı arasında yaklaşık 4 saat olmalıdır.

 

Uygulama yolu ve metodu:

RAPAMUNE® sadece ağız yolu ile kullanılır. İlaç daima doktorunuzun önerdiği biçimde kullanılmalıdır. Bu konuda bir şüpheniz olursa mutlaka doktorunuz veya eczacınıza danışınız.

 

Doktorunuz söylemediği takdirde ilaç alımını bırakmayınız. Eğer ilaç kullanımını bırakırsanız, vücudun nakledilen  böbreği reddetmesine neden olur.

Tabletleri ezmeyiniz, çiğnemeyiniz, bölmeyiniz.

 

Değişik yaş grupları:


Çocuklarda kullanımı:

RAPAMUNE®’ün 13 yaşın altındaki çocuklarda ve ergenlikte kullanımı henüz tam olarak belirlenmemiştir.

Yaşlılarda kullanımı:

Yaşlılarda doz kısıtlamasına gerek yoktur. Yetişkinlerde uygulanan doz ile aynıdır.

 

Özel kullanım durumları:

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

 

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer yetmezliği olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir ile yarısı oranından azaltılması önerilir. RAPAMUNE® yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.  

Eğer RAPAMUNE®’ün etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz varsa, doktorunuz veya eczacınızla konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla RAPAMUNE® kullandıysanız:

RAPAMUNE®’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız hemen bir doktora veya en yakın hastanenin aciline  başvurunuz.

Boşalmış dahi olsa ilaç blisterini yanınızda götürünüz.

 

RAPAMUNE®  almayı unutursanız:

RAPAMUNE® almayı unuttuysanız ve son 4 saat içinde siklosporin kullanmadıysanız, hatırladığınız anda ilacınızı alınız. Bundan sonra ilacınızı eskisi gibi kullanmaya devam ediniz. Unutulan dozun yerine geçmesi için kesinlikle doz iki kat arttırılmamalı ve her zaman siklosporin ile RAPAMUNE®  doz alımları arasında 4 saat bulunmalıdır. Eğer bir RAPAMUNE® dozunu tamamiyle unuttuysanız bu durumu doktorunuza haber veriniz.

Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.


RAPAMUNE® ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler

Bulunmamaktadır.

İlaç Nedir Ve Niçin Kullanılır
  • RAPAMUNE® bir yüzünde “RAPAMUNE 1mg” yazan beyaz üçgen şekilli tablet halindedir. Blister ambalajda 30 ve 100 tabletlik kutularda sunulur.
  • RAPAMUNE® bağışıklık sistemini baskılayıcı (immunosupressanlar) olarak bilinen bir ilaç grubuna dahildir.
  • RAPAMUNE® organ nakli yapıldıktan sonra, vücudun bağışıklık sistemini kontrol etmeye yardımcı olur. Vücudun nakledilen böbreği reddetmesine engel olur ve genelde kortikosteroidlerle  birlikte ve başlangıçta siklosporin ile birlikte kullanılır.
İlaç Saklanma Koşulları Nasıldır

Çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

 

25°C ‘nin altında oda sıcaklığında saklayınız.

 

RAPAMUNE® 1 mg Kaplı Tabletleri ışıktan korumak için orijinal ambalajında saklayınız.

 

Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız. 

 

Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra RAPAMUNE®’ü kullanmayınız.

Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası

Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelikleri’ne uygun olarak imha edilmelidir.

Beşeri Tıbbi Ürünün Adı

RAPAMUNE® 1 mg KAPLI TABLET

Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşimler Ve Diğer Etki

Sitokrom P450 3A4 (CYP3A4) ve P-glikoprotein( P-gp)  baskılayıcıları ve uyarıcıları

RAPAMUNE®’ün güçlü CYP3A4 baskılayıcıları (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin veya klaritromisin gibi) veya uyarıcıları (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir.

Sirolimus bağırsak duvarında ve karaciğerde CYP3A4 izozimi tarafından önemli derecede metabolize edilir ve ince barsaktaki enterositlerden P-glikoprotein (P-gp) ilaç pompası aracılığı ile aktif transport yolu ile atılır. Bu nedenle sistemik olarak absorbe edilen sirolimusun absorpsiyon ve takibeden eliminasyonu, bu proteinlere etkili ilaçların mevcudiyetinde etkilenebilir. CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıları sirolimus seviyelerini artırabilir. CYP3A4 ve P-gp uyarıcıları sirolimus seviyelerini düşürebilir. Güçlü CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıları veya uyarıcıları verilen hastalarda, daha zayıf CYP3A4 ve P-gp baskılayıcı  veya uyarıcı alternatif ajanların verilmesi düşünülmelidir.

 

CYP3A4’ü inhibe ederek sirolimus kan seviyelerini artıran ilaçlar;

  • Kalsiyum kanal blokerleri:  diltiazem, nikardipin, verapamil
  • Antifungal ajanlar: klotrimazol, flukonazol, itrakonazol, ketokonazol, vorikonazol.
  • Antibiyotikler: klaritromisin, eritromisin, telitromisin, troleandomisin
  • Gastrointestinal prokinetik ajanlar: sisaprid, metoklopramid
  • Diğer ilaçlar: bromokriptin, simetidin, siklosporin, danazol, HIV proteaz inhibitörleri (örn. ritonavir, indinavir)
  • Greyfurt suyu 

CYP3A4’ü indükleyerek sirolimus kan seviyelerini düşüren ilaçlar;

  • Antikonvülsanlar: karbamazepin, fenobarbital, fenitoin
  • Antibiyotikler: rifabutin,  rifampisin, rifapentin
  • Bitkisel preparatlar : St. John’s Wort (Hypericum perforatum, hiperisin)

Sirolimus ve beraber verilen ilaçların farmakokinetik etkileşimleri aşağıda tartışılmıştır. İlaç etkileşim çalışmaları aşağıdaki ajanlar için yapılmıştır:

 

Diltiazem

Diltiazem bir CYP3A4 ve P-gp substratı ve baskılayıcıdır. Beraber uygulandığında sirolimus seviyeleri takip edilmelidir, doz azaltılması gerekebilir.

 

Verapamil

Verapamil bir CYP3A4 baskılayıcıdır. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

 

Eritromisin

Eritromisin bir CYP3A4 baskılayıcıdır. Sirolimus seviyeleri takip edilerek her iki ilaçda da uygun doz azaltmalarının yapılması düşünülmelidir.

 

Ketokonazol

Ketakonazol kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus ve ketokonazolün birlikte uygulanması önerilmemektedir.

 

Rifampisin

Rifampisin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus  ve rifampisinin birlikte uygulanması önerilmemektedir.

 

Siklosporin   

Siklosporin kuvvetli bir CYP3A4 ve P-gp baskılayıcıdır. Sirolimus’un siklosporin ile beraber uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

 

Siklosporin mikroemülsiyon

RAPAMUNE’ün siklosporin mikroemülsiyon uygulamasından 4 saat sonra alınması önerilir.

 

HMG-CoA Redüktaz Baskılayıcıları,  Fibratlar

RAPAMUNE®’ün HMG-CoA redüktaz baskılayıcıları ve/veya fibratlar ile birlikte uygulandığı hastalar rabdomiyoliz gelişimi için takip edilmelidir.

 

Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus ve kalsinörin inhibitörü alan hastalarda kalsinörin ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUST/TTP/TMA) rapor edilmiştir.

 

Aşılar

İmmunosupressanlar aşılara karşı oluşan cevabı etkileyebilir. RAPAMUNE® dahil immunosupressanlar ile tedavi sırasında aşının etkinliği azalabilir. RAPAMUNE® ile tedavi sırasında canlı aşıların yapılmasından kaçınılmalıdır.

 

Oral kontraseptifler

Sirolimus ile 0.3 mg norgestrel/0.03 mg etinil estradiol kullanımı arasında klinik açıdan önemli bir farmakokinetik etkileşim görülmemiştir. Oral kontraseptiflerle yapılan tek doz ilaç etkileşim çalışmalarının sonuçları herhangi bir farmakokinetik etkileşim göstermemiş olmasına rağmen, bulgular uzun süreli RAPAMUNE® tedavisi ile oral kontraseptiflerin etkinliğini değiştirebilecek olası farmakokinetik farklılıkları tamamen dışlayamaz.

 

Yiyecekler

Oral solüsyon veya tablet uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanımı birlikte alınan yiyeceklerden etkilenmektedir. RAPAMUNE® kan seviyelerindeki farklılığı minimize etmek için muntazam olarak ya gıdalar ile birlikte ya da tek başına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı ilaç aktif transportu önemli derecede artırır. Greyfurt suyu RAPAMUNE® ile beraber alınmamalı veya seyreltme için kullanılmamalıdır.

 

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler

Sağlıklı kadınlarda norgestrel 0.3mg/etinil estradiol 0.03mg ve Rapamune ile yapılan çalışmalarda klinik olarak anlamlı farmakokinetik ilaç-ilaç etkileşimi görülmemiştir.

 

Pediyatrik popülasyon:

Pediyatrik popülasyona ilişkin herhangi bir etkileşim çalışması tespit edilmemiştir.

Doz Aşımı Ve Tedavisi

Aşırı doz ile ilgili deneyimler kısıtlıdır. Genelde doz aşımında gözlenen etkiler, advers etkiler bölümünde listelenmiş etkiler ile aynıdır. Aşırı doz durumunda genel destek tedavisi başlanmalıdır. Sirolimusun sudaki çözünürlüğü az olduğundan ve eritrositlere ve plazma proteinlerine bağlanma oranı yüksek olduğundan  iyi diyaliz edilemeyeceği düşünülmektedir.

Etkin Maddeler

Her tablet 1 mg sirolimus içerir.

Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapotik grup: Immünsüpresif ajanlar

ATC Kodu: L04AA07

 

Sirolimus diğer immunosupressanlardan farklı bir mekanizma ile antijen ve sitokin uyarılmasına cevap olarak oluşan T-lenfosit aktivasyonunu ve çoğalmasını önler. Sirolimus ayrıca antikor meydana gelmesini de önler. Sirolimus immunosupressif kompleks oluşturmak üzere hücrelerde immunofilin, FK bağlayıcı protein-12 (FKBP-12)’e bağlanır. Sirolimus:FKBP-12 kompleksinin kalsinörin aktivitesi üzerine hiç bir etkisi yoktur. Bu kompleks memelilerde düzenleyici bir kinaz olan “Target of Rapamisin” (TOR) ’a bağlanarak aktif hale gelmesini önler. TOR’un aktif hale gelmesinin önlenmesi ile hücre siklusunun G1 fazından S fazına geçmesi önlenerek sitokine bağlı T-hücre çoğalması baskılanır.

 

RAPAMUNE® ile tedavi edilen hastalarda biyopsi ile kanıtlanmış ilk akut rejeksiyon epizodu insidansında, karşılaştırılan ajanlara kıyasla görülen azalma, rejeksiyonun tüm derecelerinde azalmayı kapsamaktadır.

Çalışma başlangıcında hesaplanan GFR 40 mL/dak’dan büyük olan hasta popülasyonu ile ilgili bulgular aşağıdaki tabloda gösterilmektedir (RAPAMUNE®’e geçiş, n=497; CNI’a devam, n=246): Nankivell GFR’da başlangıca kıyasla klinik ya da istatistiksel açıdan anlamlı bir düzelme olmamıştır.

 

RAPAMUNE®’E GEÇİŞ ÇALIŞMASI (5. ÇALIŞMA) BAŞLANGIÇ GFR>40 mL/dak OLAN STABİL RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA BÖBREK FONKSİYONLARI

Parametre

RAPAMUNE’a geçiş

N=496

KNİ’ye devam

N=245

Fark (%95 CI)

1. yılda GFR mL/dak (Nankivell)

59.0

57.7

1.3(-1.1, 3.7)

2. yılda GFR mL/dak

(Nankivell)

53.7

52.1

1.6 (-1.4, 4.6)

KNİ: Kalsinörin inhibitörleri

Sirolimus’a geçiş grubunda pnömoni oranları anlamlı düzeyde daha yüksektir.

 

İdrarda protein/kreatinin oranları için başlangıçtaki ortalama ve medyan değerler tedavi gruplarında benzer iken, RAPAMUNE®’e geçiş yapılan grupta 1. ve 2. yılda idrarda protein atılım düzeyleri ortalama ve medyan değerleri, aşağıdaki tabloda gösterildiği gibi anlamlı düzeyde daha yüksektir. Buna ek olarak, kalsinörin inhibitörleri ile tedaviye devam edilen hastalarla karşılaştırıldığında sirolimus’a geçiş yapıldıktan sonra 1. ve 2. yılda idrarda protein/kreatinin oranı >1 olan hasta yüzdesi de daha yüksektir. Bu fark, başlangıçta idrarda protein/kreatinin oranı ≤1 olan hastaların yanı sıra >1 olan hastalarda da gözlemlenmiştir. Sirolimus’a geçiş yapılan grupta daha fazla sayıda hastada, başlangıçta nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastaların dışlanmış olmasına rağmen,  idrarda protein/kreatinin oranı >3.5 (46/482[%9.5]’e karşılık 9/239 [%3.8]) şeklinde tanımlanan nefrotik düzeyde proteinüri gelişmiştir. Başlangıçta nefrotik düzeyde proteinürisi olan hastalar dışlandığında, başlangıç idrarda protein/kreatinin oranı >1 olan hastalardan sirolimus’a geçiş yapılan grupta nefrotik düzeyde proteinüri oranı, kalsinörin’e devam edilen gruba kıyasla anlamlı düzeyde daha yüksek bulunmuştur (13/29’a karşılık 1/14).

 

BAŞLANGIÇTA HESAPLANAN GFR >40 mL/dak OLAN HASTA GRUBUNDA BAŞLANGIÇ, 1 VE 2. YILDA, TEDAVİ GRUPLARINDAKİ İDRARDA PROTEİN/KREATİNİN ORANI ORTALAMA VE MEDİYAN DEĞERLERİ(mg/mg)

 

Çalışma süresi

Sirolimus’a geçiş

KNİ’ye devam

 

N

Ortalama±SS

Medyan

N

Ortalama±SS

Medyan

p-değeri

Başlangıç

410

0.35±0.76

0.13

207

0.28±0.61

0.11

0.381

1. yıl

423

0.88±1.61

0.31

203

0.37±0.88

0.14

<0.001

2. yıl

373

0.86±1.48

0.32

190

0.47±0.98

0.13

<0.001

 

KNİ: Kalsinörin inhibitörleri

 

Böbrek fonksiyonları stabil olan renal transplant hastalarında kalsinörün inhibitörlerinden RAPAMUNE®’e geçiş yapılması düşünüldüğünde, geçiş sonrası renal fonksiyonlarda düzelme olduğunu gösteren verilerin eksikliği, RAPAMUNE®’e geçişten sonra idrarda protein atılımındaki artış ve tedaviyle ortaya çıkan nefrotik düzeyde proteinüri insidansındaki artış nedeniyle, yukarıda yer alan bilgiler dikkate alınmalıdır. Bu bulgular, özellikle RAPAMUNE®’e geçiş öncesinde idrarda protein atılımı normalin üzerinde olan hastalar için geçerlidir.

Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler:


Emilim:Oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus süratle absorbe edilir ve  tek doz uygulanmış sağlıklı gönüllülerde yaklaşık 1 saat, tekrarlanan dozlar almış sabit renal transplant hastalarında yaklaşık 2 saat içinde doruk konsantrasyon düzeylerine ulaşır. Tablet uygulamasını takiben sağlıklı gönüllülerde tek doz ve renal transplant hastalarında tekrarlanmış dozlardan sonra sirolimus tmax yaklaşık 3 saat idi. Oral solüsyonda sistemik yararlanım (F) yaklaşık %14 olarak bulunmuştur. Tablet uygulamasını takiben sirolimus F’ın % 17 olduğu tahmin edilmektedir. Sirolimus konsantrasyonları, dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben dozla orantılı olarak, 3 ve 12 mg/m2 arasında, sağlıklı gönüllülerde ise tablet uygulamasını takiben 5 ve 40 mg/m2 arasında değişmektedir.


Dağılım:Dengeli renal transplant hastalarında oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimus ortalama (± SD) kan/plazma oranı 36 (±17.9) idi, bu da sirolimusun önemli miktarda oluşmuş kan elementlerine bölündüğünü göstermektedir. Oral solüsyon ile sirolimusun ortalama dağılım hacmi (Vss/F) 12±7,52 L/kg’dır. Sirolimus plazma proteinlerine yoğun bir şekilde (yaklaşık % 92 ) bağlanır. İnsan tam kanında sirolimus bağlanması daha çok  serum albumin(%97), a1-asit glikoprotein ve lipoproteinler ile ilgilidir.


Biyotransformasyon:Sirolimus, hem sitokrom CYP3A4 hem de P-glikoprotein substratıdır. Sirolimus geniş çapta o-demetilasyon ve/veya hidroksilasyona uğrayarak metabolize edilir. Hidroksil, demetil ve hidroksidemetil dahil yedi ana metaboliti tam kanda saptanabilmektedir. Bu metabolitlerin bazıları aynı zamanda plazma, feçes ve idrar numunelerinde de tayin edilebilir. Hiç bir biyolojik matrikste glukuronit ve sülfat konjugatlarına rastlanmaz. Sirolimus insan tam kanındaki ana bileşik olup, immunosupressif etkide % 90’dan fazla payı vardır.  

Eliminasyon:Sağlıklı gönüllülere tek doz [14C] sirolimus verildiğinde, radyoaktivitenin çoğunluğu (% 91) feçes, az miktarı da (%2.2) idrarda saptanır. Sabit renal transplant hastalarında oral solüsyonun çoklu dozlarını takiben sirolimus ortalama ± SD terminal eliminasyon yarı ömrü (t1/2) , yaklaşık 62±16 saat olarak bulunmuştur.

Doğrusallık/ Doğrusal olmayan durum:Sağlıklı gönüllülerde 3 ila 12 mg/m2 doz aralığında RAPAMUNE® tabletin kullanımından sonra sirolimus konsantrasyonları  doz ile orantılıdır.

Yiyeceklerin Etkisi:22 sağlıklı gönüllüde yüksek yağ oranlı kahvaltı (860 kcal, %55 kcal-yağ kaynaklı) oral solüsyon uygulamasını takiben sirolimusun biyoyararlanım özelliklerini değiştirmiştir. Açlık durumuna kıyasla, doruk kan sirolimus konsantrasyonunda (Cmax)  %34 oranında azalma, doruk konsantrasyona erişim süresinde  (tmax) 3.5-kat artma ve total maruz kalma değerinde (AUC) %35 artma saptanmıştır. Bir başka benzer çalışmada 24 sağlıklı kişiye sirolimus tablet olarak uygulanmıştır. Cmax, tmax ve AUC sırasıyla %65, %32 ve %23 artış göstermiştir. Görüldüğü gibi yüksek yağ oranlı yiyecek, iki formülasyon arasında emilim hızı olarak farklılık göstermekte ancak emilim derecesinde farklılık göstermemektedir.

Sirolimus, kan düzeylerindeki değişkenliği minimize etmek amacı ile tedavi süresince aynı kalmak kaydı ile gıdalarla birlikte veya tek başına alınmalıdır. AUC ve Cmax değerlerine dayanan biyoeşdeğerlik çalışmaları sirolimusun portakal suyu ile birlikte alınmasının, suyla birlikte alınmasına eşdeğer olduğunu göstermiştir. Bu nedenle portakal suyu ve su, oral solüsyonun seyreltilmesi amacıyla dönüşümlü olarak  kullanılabilir. Greyfurt suyu, CYP3A4’e bağlı ilaç metabolizmasını azaltmakta ve ince barsaktaki enterositlerden P-gp aracılı aktif transportu hızlandırma potansiyeline sahiptir; bu nedenle RAPAMUNE® solüsyonunu seyreltme için kullanılmamalı veya birlikte içilmemelidir.

 

Hastalardaki karakteristik özellikler

 

Renal Transplant Hastaları :Renal transplant hastalarına siklosporin ve kortikosteroidler ile birlikte sirolimusun oral solüsyon olarak günlük uygulamasını takiben transplantasyondan 1, 3 ve 6 ay sonra ortalama (±SD) farmakokinetik parametreler saptanmıştır. Tedavi grubu ve aylar arasında Cmax, tmax, AUC veya CL/F değerlerinde farklılıklar görülmemiştir.

Sirolimus’un renal transplant hastalarına günlük oral solüsyon veya tablet olarak uygulanması sonrasında Cmax ,AUC ve CL/F değerlerinde  farklılık görülmemiş ancak tmax değeri oldukça farklı bulunmuştur.

Bir çoklu doz çalışmasında, oral solüsyonun başlangıç yükleme dozu uygulanmadan günde iki kez tekrarlayan dozda uygulanması sonucunda, sirolimus tam kan ortalama eşik konsantrasyonları,  tedavinin ilk 6 günlük sabit duruma ulaşılan zamanına oranla 2 ila 3 kat artmıştır. İdame dozun üç katı dozlarda yükleme dozu alan renal transplantlı hastalarda ortalama tam kan eşik konsantrasyonları, ilk dozu takibeden 24 saat içerisinde sabit duruma ulaşır.

Yüksek riskli hastalar:Yüksek risk altındaki renal transplantasyon hastalarında (bkz. Bölüm 5.1) siklosporin veya takrolimus ile kortikosteroid kombinasyonu içinde günlük olarak verilen tabletler için ortalama RAPAMUNE® dozu ve sirolimusun tam kan eşik değer konsantrasyonları aşağıdaki tabloda özetlenmiştir.

 

YÜKSEK RİSK ALTINDAKİ RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA ÇOKLU DOZ TABLET VERİLMESİNDEN SONRA ORTALAMA RAPAMUNE DOZLARI VE SİROLİMUS EŞİK KONSANTRASYONLARI (ORTALAMA ± SD)

 

Rapamune ile

Takrolimus Tedavisi

Rapamune ile Siklosporin Tedavisi

Rapamune Dozu (mg/gün)

     3-6 ay a

     9-12 ay b

Sirolimus Cmin (ng/mL) c

     3-6 ay 

     9-12 ay

 

6.5 ± 3.0

6.5 ± 3.0

 

11.5 ± 6.2

10.7 ± 3.6

 

5.1 ± 2.4

5.0 ± 2.3

 

11.8 ± 4.2

11.2 ± 3.8

a: Rapamune /Takrolimus Grubunda n=110, RAPAMUNE/Siklosporin Grubunda n=109

b: Rapamune /Takrolimus Grubunda n=117, RAPAMUNE/Siklosporin Grubunda n=127

c: Kromatografi ile ölçülen.

RAPAMUNE® ve takrolimus kombinasyonu ile tedavi gören hastalar, hedef sirolimus konsantrasyonlarına ulaşmak için RAPAMUNE® ve siklosporin kombinasyonu ile tedavi gören hastalardan daha yüksek RAPAMUNE® dozlarına gereksinim duymuşlardır.

 

Yetişkin renal transplant hastalarında, siklosporin ve kortikosteroidlerle kombinasyon halinde günlük 2 mg dozunda RAPAMUNE® ile çoklu dozajlamayı takiben sirolimusun farmakokinetik parametreleri aşağıdaki tabloda özetlenmiştir

 

YETİŞKİN RENAL TRANSPLANT HASTALARINDA GÜNLÜK 2 MG DOZUNDA RAPAMUNE® UYGULAMASINI TAKİBEN ORTALAMA ± SD KARARLI DURUM SİROLİMUS FARMAKOKİNETİK PARAMETRELERİa,b

 

                         Çoklu  Doz (günlük doz)

                 Solüsyon                                      Tablet

Cmax (ng/mL)

T max (s)

AUC (ng . s/mL)

C min (ng/mL)c

CL/F (mL/s/kg)

14.4 ± 5.3

2.1 ± 0.8

194 ± 7.8

7.1 ± 3.5

173 ± 50

Farmasötik Form

Kaplı Tablet

Bir yüzünde “RAPAMUNE® 1mg” yazan beyaz üçgen şekilli tablet.

Gebelik Ve Laktasyon

Genel tavsiye


Gebelik Kategorisi: C 

 

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)

RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

 

Gebelik dönemi

RAPAMUNE®’ün gebelerde kullanımı ile ilgili yeterli ve kontrollü çalışma yoktur. Hayvan çalışmalarında mortalite ve fetus ağırlığında azalma (iskelet kemik oluşumunda gecikme) ile embriyo/fetal toksisite saptanmıştır. Sirolimus ancak muhtemel yararı, embriyo/fetus’a karşı riskinden fazla ise kullanılmalıdır. RAPAMUNE® tedavisi öncesi, RAPAMUNE® ile tedavi süresince ve RAPAMUNE® tedavisini bıraktıktan sonra 12 hafta süre ile etkili bir doğum kontrol yöntemi kullanılmalıdır.

Laktasyon dönemi

Sirolimus, emziren sıçanlarda eser miktarda süte geçmiştir. İnsanlarda sirolimusun süte geçip geçmediği bilinmemektedir. Emzirme veya RAPAMUNE® tedavisinin kesilmesi kararı verilmelidir.

Üreme yeteneği/ Fertilite:

RAPAMUNE® kullanımı, sperm sayısında azalmayla ilişkilidir ve RAPAMUNE® kullanımı kesilince genellikle düzelir.

Geçimsizlikler

RAPAMUNE® tablet greyfrut suyu ile alınmamalıdır.

İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi

İlk ruhsat tarihi: 30.10.2002

İstenmeyen Etkiler

RAPAMUNE®’ün siklosporin ve kortikosteroidlerle tedavi edildiği hastalarda raporlanan reaksiyonları içeren istenmeyen etkilerin sıklığı aşağıda listelenmiştir. Sirolimus ile gözlemlenen etkiler genellikle doz veya konsantrasyona bağlıdır.

 

İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:

Çok yaygın:                 ≥ 1/10

Yaygın:                      ≥ 1/100  ila < 1/10

Yaygın olmayan:           ≥ 1/1000 ila < 1/100

Seyrek:                       ≥ 1/10000 ila < 1/1000

Çok Seyrek:                < 1/10000

Bilinmiyor:                    Eldeki verilerden hareketle tahmin edilemiyor.

 

Tüm vücut:

Çok yaygın:          Lenfosel, periferal ödem, ateş, baş ağrısı, ağrı.

Yaygın:                Anormal yara iyileşmesi, ödem,  mantar, viral ve bakteriyal enfeksiyonlar (örn; tüberküloz dahil mikobakteriyal enfeksiyonlar,

Epstein-Barr virüsü, CMV ve  Herpes zoster); Herpes simplex; sepsis.

Seyrek:                Lenfödem.

 

Kardiyovasküler:

Çok yaygın:         Hipertansiyon.

Yaygın:              Taşikardi, venöz tromboembolizm (pulmoner embolizm ve derin ven trombozu  dahil).

Yaygın olmayan: Perikardiyal efüzyon (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli  efüzyonlar dahil).

 

Gastrointestinal :

Çok yaygın:        Abdominal ağrı, diyare, kabızlık, bulantı.

Yaygın:             Stomatit, asit.

Yaygın olmayan: Pankreatit.

Kan ve lenfatik sistem

Çok yaygın:          Özellikle yüksek dozlarda: anemi, trombositopeni.

Yaygın:               Lökopeni; nötropeni; trombotik trombositopenik purpura/hemolitik üremi sendromu.

Yaygın olmayan: Lenfoma/transplantasyon sonrası lenfoproliferatif bozukluklar, pansitopeni.

 

İmmun sistem: 

Seyrek       Sirolimusun kullanımı ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonların anjiyoödem ve   hipersensitivite vaskülitin dahil olduğu hipersensitivite

reaksiyonları görülmüştür                           

 

Metabolizma ve beslenme :

Çok yaygın:        Hipertrigliseridemi (hiperlipemi); hiperkolestrolemi; hipofosfatemi; hiperglisemi; hipokalemi; laktik dehidrojenazda artma (LDH), kreatininde artış.

Yaygın:   Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik, SGOT ve SGPT’de yükselme, sıvı birikmesi.

 

Kas-İskelet :

Çok yaygın:        Artralji.

Yaygın:   Kemik nekrozu.

 

Solunum:

Yaygın :                Burun kanaması, plevral efüzyon, pnömoni, pnömonit.

Yaygın olmayan:   Akciğer kanaması.

Seyrek:                  Alveolar proteinozis.

 

Cilt:

Çok yaygın:           Akne.

Yaygın:                 Döküntü,  skuamöz hücreli karsinom, bazal hücreli karsinom, cilt kanseri

Yaygın olmayan:   Melanom.

Seyrek:                 Eksfoliatif dermatit

 

Ürogenital :

Çok yaygın: İdrar yolu enfeksiyonları.

Yaygın:       Piyelonefrit, proteinüri.

Yaygın olmayan:  Nefrotik sendrom.

 

Sıklığı bilinmeyen advers reaksiyonlar: Fokal segmenter glomeruloskleroz.

 

RAPAMUNE® de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalarda progresif multifokal lökoensefalopati (PML) ile ilgili JC virüsü vakaları kadar, nefropati ile ilgili BK virüsü vakaları da bildirilmiştir.

 

Siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE®: Randomize bir çok merkezli çalışmada siklosporinin kesilmesini takiben RAPAMUNE® idame rejimi alan 215 renal transplant hastası ile siklosporin ile birlikte RAPAMUNE® alan 215 hastada 60 ay boyunca advers olayların insidansı belirlenmiştir. Hastaların hepsi kortikosteroid ile tedavi edilmiştir. Randomizasyon öncesi (Siklosporin kesilmesinden önce) emniyet profili Siklosporin ile RAPAMUNE® kombinasyonu çalışmalarındaki 2-mg RAPAMUNE® grubu ile benzerdir. Randomizasyonu takiben (3üncü ayda), tedavilerinden siklosporin çıkarılan hastaların AST/SGOT insidansında anlamlı yükselme ve ALT/SGPT’de yükselmiş karaciğer harabiyeti, hipokalemi, trombositopeni, iyileşmede anormallik, akne, ileus ve eklem rahatsızlıklarında artış yaşanmıştır. Tersine asidoz, hipertansiyon, siklosporin toksisitesi, kreatinin artışı, anormal böbrek fonksiyonu, toksik nefropati, ödem, hiperürisemi, gut, ve diş eti hiperplazisi insidansı siklosporin tedavisine devam eden hastalarda siklosporin tedavisi kesilen hastalardan daha yüksek olmuştur. Siklosporin kesilmesini takiben ortalama sistolik ve diastolik kan basıncı anlamlı olarak düzelmiştir.

 

Siklosporin kesilmesini takiben (60’ıncı ayda), Herpes zoster enfeksiyonu insidansı RAPAMUNE® alan hastalarda RAPAMUNE® ve Siklosporin almaya devam eden hastalardan anlamlı olarak düşük olmuştur.

 

Siklosporin kesilmesini takiben görülen, belirgin kategorilere dayanan maligniteler, aşağıdaki tabloda sunulmuştur. Lenfoma/lenfoproliferatif hastalık tüm tedavi gruplarında benzerdir. Toplamda malignite insidansı, bir veya daha fazla malignitesi olan hastaların sayısı, Siklosporin tedavisi kesilen hastalarda RAPAMUNE® artı Siklosporin alan hastalara oranlara daha azdır.(sırasıyla %10.7 ye karşı % 15.8).

 

TRANSPLANTASYONDAN 60 AY SONRAKİ MALİGNİTE İNSİDANSI (%)a


Malignited

Randomize edilmemişb

RAPAMUNE ile Siklosporin tedavisic

Kalitatif Ve Kantitatif Bileşim

Etken madde: Her tablet 1 mg sirolimus içerir.

Yardımcı maddeler: 

Laktoz monohidrat………………86.4 mg/tablet

Sukroz………………………… ..215.8 mg/tablet

Titanyum dioksit………………...0.100 mg/tablet

Mikrokristal Selüloz……………. 0.714 mg/tablet

 

Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Karsinojenite

Karsinojenite çalışmaları dişi farelerde, erkek ve dişi sıçanlarda yapılmıştır. Karsinojenite çalışmaları erkek sıçanlarda tamamlanmamıştır. 86 haftalık erkek sıçanlarda 0, 12.5, 25 ve 50/6 (31. hafta doz  50’den 6 mg/ kg’a düşürülür) dozlarda yapılan çalışmalarda tüm dozajlarda ( vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 16 ila 135 katı) malign lenfomada istatistiksel olarak anlamlı bir artış olmuştur. Klinik dozların yaklaşık 3 ile 16 katı dozlarda (vücut yüzey alanına adapte edilmiş) yapılan ikinci bir fare çalışmasında, hepatoselüler adenom ve karsinoma’nın (erkeklerde) sirolimus’la ilişkili olduğu kabul edilmiştir. 104 haftalık  fare çalışmalarında 0, 0.05,  0.1 ve 0.2 mg/kg/gün dozlarında  0.1 ve 0.2 mg/kg/gün grubunda(vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.4 ila 1 katı) testiküler adenom insidansında en  yüksek doz grubunda istatistiksel olarak anlamlı bir artış gözlenmiştir.

 

Mutajenite

Sirolimusun, in vitro bakterial ters mutasyon, Çin hamster over hücre kromozom aberasyon tayini, fare lenfoma hücre ileri mutasyon tayini ve in vivo fare mikronükleus testleri ile genotoksik olmadığı saptanmıştır.

 

Reprodüktif toksisite

Sirolimus 0.1 mg / kg ve daha yukarısı dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.2 ila 0.5 katı) farelerde embriyo/fetal toksisite göstermiştir. Embiyo/fetal toksisite  mortalite ve fetal ağırlıkta azalma (iskelet osifikasyonunda bunula ilgili gecikmeler ile) şeklinde kendini gösterir. Mamafih, teratojenezis görülmemiştir. CsA ile kombinasyonunda,  tek başına sirolimus ile karşılaştırmada farelerde embriyo/ fetal mortalite azalmaktadır. 0.05 mg / kg maternal toksik dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun yaklaşık 0.3 ila 0.8 katı) tavşanlarda gelişen etki görülmemiştir.

 

0.5 mg/kg’a kadar (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı) uygulanan sirolimus dozlarını takiben dişi farelerde üzerinde fertilite etkisi görülmemiştir. Erkek farelerde, 2 mg / kg dozunda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 4 ila 11 katı) kontrolle karşılaştırıldığında fertilite oranında çok az bir düşüş görülmüştür. İkinci bir çalışma, bu verileri desteklemede başarısız olmuştur. Sıçanlarda 0.65 mg / kg ve üzeri dozlarda (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 1 ila 3 katı)  ve maymunlarda 0.1 mg / kg ve üzeri (vücut yüzey alanı için ayarlanan klinik dozun 0.4  ila 1 katı)  yapılan bir çalışmada, testiküler ağırlıkta azalma ve/veya histolojik lezyonlar (örneğin tübüler atrofi ve tübüler dev hücreler) olduğu gözlenmiştir. Sıçanlarda 13 hafta 6 mg/ kg dozda (vücut yüzey alanına uyarlanan klinik dozun yaklaşık 12 ila 32 katı) sürdürülen bir çalışmada, sperm sayılarında azalma göstermiştir, fakat dozlama durduktan  3 ay sonra  iyileşme görülmüştür.

Kontrendikasyonlar

RAPAMUNE®, sirolimus veya deriveleri veya içerdiği yardımcı maddelere karşı aşırı hassasiyeti olan hastalarda kontrendikedir.

Kullanım Yolu

Ağızdan alınır.

Küb' Ün Yenileme Tarihi

15.01.2010

Müstahzar Adı

RAPAMUNE® 1 mg KAPLI TABLET

Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri
Immunosupressif etkiden dolayı enfeksiyonlara eğilim, olası lenfoma gelişimi ve özellikle ciltte habis oluşumların gelişme riskleri artabilir. İmmun sistemin aşırı baskılanması fırsatçı enfeksiyonlar, öldürücü enfeksiyonlar ve sepsis dahil enfeksiyonlara duyarlılığı da arttırabilir.
Sirolimusun kullanımı ile anaflaktik/anaflaktoid reaksiyonlar, anjiyoödem, eksfoliatif dermatit ve aşırı duyarlılığa bağlı vaskülitin de dahil olduğu hipersensitivite reaksiyonları görülmüştür.
Sirolimusun immunosupressif tedavideki etkinlik ve güvenliliği karaciğer veya akciğertransplant hastalarında kanıtlanmadığından bu amaçla kullanımı önerilmez.
 
RAPAMUNE®’de dahil olmak üzere immunosupresanlarla tedavi gören hastalar, fırsatçı enfeksiyonlar (bakteriyel, fungal, viral ve protozoal) bakımından artmış risk altındadırlar. Bu durumlar arasında nefropati ile ilişkili BK virüsü ve progresif multifokal lökoensefalopati ile ilişkili (PML) JC virüsü bulunmaktadır. Bu enfeksiyonlar sıklıkla yüksek bir toplam immunosupresif yükle ilgilidir ve ciddi, öldürücü durumlara sebep olabilir ve graft kaybı da dahil olmak üzere bozulan renal fonksiyonları ya da nörolojik semptomları olan immunosuprese hastalarda ayırt edici tanıda göz önünde bulundurulmalıdır.
 
Karaciğer transplantasyonu: Yüksek mortalite, graft kaybı ve hepatik arter trombozu (HAT): ‘’de novo’’ karaciğer transplantasyonu yapılan hastaların dahil edildiği bir klinik çalışmada sirolimus ve takrolimusun kombine kullanımı ile yüksek mortalite ve graft kaybı görülmüştür. Bu hastaların çoğunda ölmeden önce enfeksiyon mevcuttu.
Bu çalışma ve ‘’de novo’’ karaciğer transplant alıcıları ile yapılan başka bir çalışmada sirolimusun siklosporin ve takrolimus ile kombine kullanımı ile HAT’da artış gözlenmiştir: HAT vakalarının çoğu transplantasyonu takibeden 30 gün içinde görülmüş ve graft kaybı veya ölümle sonuçlanmıştır.
 
Karaciğer transplantasyon hastaları üzerinde yapılan bir klinik çalışma, karaciğer transplantasyonu sonrası 6-144 aylık bir kalsinörin inhibitörleri (KNİ) temelli tedavi rejimine devam edilmesine karşı sirolimus temelli bir tedavi rejimine geçişi randomize etmiş ve sirolimusa geçiş grubundaki ölüm sayısının, KNİ tedavisine devam edilen gruba göre, anlamlı olmayan derecede arttığını göstermiştir.
 
Akciğer transplantasyonu: Bronşiyal Anastomozlarda Açıklık: “De novo” akciğer transplantasyonu hastalarında immunosupressif tedavinin bir parçası olarak sirolimus kullanıldığında, çoğu fatal olan bronşiyal anastomozlarda açıklık vakaları bildirilmiştir. 
 
Sirolimusun güçlü CYP3A4 baskılayıcıları ve/veya P-gp (ketokonazol, vorikonazol, itrakonazol, telitromisin ve klaritromisin gibi) veya güçlü uyarıcıları ve/veya P-gp (rifampin veya rifabutin gibi) ile birlikte uygulanması önerilmemektedir. Sirolimus barsak duvarı ve karaciğerdeki CYP3A4 tarafından önemli derecede metabolize edilir. CYP3A4 baskılayıcıları sirolimus metabolizmasını azaltarak sirolimus seviyesini artırır. CYP3A4 uyarıcıları sirolimus metabolizmasını artırarak sirolimus seviyesini düşürür.
 
Yara iyileşmesi ve sıvı birikimi:Sirolimus gibi mTOR inhibitörlerinin anjiyogenez, fibroblast proliferasyonu ve vasküler geçirgenliği etkileyebilecek belirli büyüme faktörlerinin üretimini in vitro olarak inhibe ettikleri gösterilmiştir.
 
RAPAMUNE® kullanımı ilelenfosel ve yara açılmasının da dahil olduğu yara iyileşmesi derecesinde azalma ve gecikmelerin meydana geldiği rapor edilmiştir. Renal transplantasyonun bilinen cerrahi bir komplikasyonu olan lenfosel, RAPAMUNE® ile tedavi edilen hastalarda doza bağlı olarak anlamlı düzeyde daha sık görülmüştür. Medikal literatürden elde edilen verilere göre vücut kütle değeri (BMI) değeri 30 kg/m2 üzerinde olan hastalar anormal yara iyileşmesi açısından yüksek risk altındadırlar.
 
RAPAMUNE® kullanan hastalarda, periferal ödem, lenfödem, plevral efüzyon ve perikardiyal efüzyonların da (çocuklarda ve yetişkinlerde hemodinamik açıdan önemli efüzyonlar) dahil olduğusıvı birikimleri rapor edilmiştir.
 
Deri maligniteleri: İmmunosupresyon, lenfoma ve özellikle ciltte diğer habis oluşumların gelişim riskini artırabilir. Bu nedenle RAPAMUNE® kullanan hastalar güneş ışığı ve UV ışığına karşı korunmak için koruyucu kıyafetler giymeli ve yüksek koruma faktörlü güneş kremleri kullanmalıdırlar.
 
Hiperlipidemi: Böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda RAPAMUNE® kullanılması ile, serum kolesterol ve trigliseridlerde tedavi gerektiren bir artma meydana gelebilir.Hastalar hiperlipidemi için izlenmelidir.
 
Rabdomiyoliz: Klinik çalışmalarda RAPAMUNE® ile birlikte verilen HMG-CoA redüktaz baskılayıcıları ve/veya fibratlar iyi tolere edilmiştir. Bir HMG-CoA redüktaz baskılayıcı veya bir fibrat ile birlikte RAPAMUNE® verilen hastalar rabdomiyoliz ve bu ajanlara bağlı diğer advers etkilere karşı dikkatle izlenmelidir.
 
Renal fonksiyon: RAPAMUNE® ve siklosporin birlikte kullanıldığında böbrek fonksiyonları izlenmelidir. Serum kreatinin düzeylerinin yükseldiği hastalarda immunosupresif tedavide uygun ayarlama yapılması düşünülmelidir. Böbrek fonksiyonları üzerine zararlı etkileri olduğu bilinen diğer ilaçlarla birlikte kullanılırken dikkat edilmelidir.
 
RAPAMUNE® ve siklosporin ile tedavi edilen hastalarda, siklosporin ile plasebo veya azatioprin kullanan kontrollere kıyasla daha yüksek serum kreatinin düzeyleri ve daha düşük glomerüler filtrasyon hızı saptanmıştır.Böbrek fonksiyonunda azalma hızı RAPAMUNE® ve siklosporin alan hastalarda kontrollere kıyasla daha fazladır. Bu nedenle, böbrek fonksiyonları izlenmeli ve serum kreatinin düzeyleri yüksek olan hastalarda, immünosupresif rejiminde gerekli ayarlamalar yapılmalıdır.
 
CsA ve RAPAMUNE® ile tedavi gören hastalar, CsA ve plasebo ya da azatioprin kontrolleri ile tedavi gören hastalarla karşılaştırıldığında yüksek serum kreatinin seviyelerine ve düşük glomeruler filtrasyon oranlarına sahipti. Renal fonksiyondaki azalma oranı, RAPAMUNE® ve CsA alan hastalarda kontrol terapilerine kıyasla büyüktüBu yüzden, siklosporinle RAPAMUNE®’ün birlikte uygulanması süresince renal fonksiyon takip edilmelidir. Renal fonksiyon aynı zamanda takrolimusla RAPAMUNE®’ün birlikte uygulanması süresince de yakından takip edilmelidir. Serum kreatinin seviyeleri yüksek olan hastalarda, RAPAMUNE® ve/veya siklosporin ve/veya takrolimusun kesilmesini içeren immunosupressif rejimin uygun ayarlamaları dikkate alınmalıdır.
 
RAPAMUNE® ve siklosporin rejiminin, siklosporinin transplantasyonu takiben 2-4 ay sonra kesildiği bir tedavi rejimi ile karşılaştırıldığı bir çalışmada, siklosporini kesilmeyen hastalarda anlamlı olarak yüksek serum kreatinin düzeyleri ve 12 ay ile 60 ay boyunca anlamlı olarak düşük glomerüler filtrasyon hızı ve 48 ay sonunda (ki bu noktada destekleyici RAPAMUNE® ve siklosporin koluna ayrılan hastaların tedavisine devam etmeme kararı almıştır) anlamlı olarak daha düşük graft sürvisi gözlenmiştir. Protokol değiştirildiğinde hastaların hepsi 48 aya ulaşmış, ve bazıları 60 ayı tamamlamıştı.
 
Düşük ve orta immünolojik risk altında olan hastalarda, transplantasyonu takiben 4 ay boyunca siklosporin ile kombinasyon tedavisi, her bir hasta için bu kombinasyonunun yararları, riskine kıyasla üstünse düşünülmelidir.
Gecikmiş graft fonksiyonlu hastalarda, RAPAMUNE® böbrek fonksiyonlarının iyileşmesini geciktirebilir.
 
Proteinüri: Üriner protein atılımının periyodik kantitatif kontrolü önerilmektedir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden (CNI) RAPAMUNE®’e geçişin araştırıldığı bir çalışmada; 6-120 ay post-transplant dönemde kalsinörin inhibitörü ile devam edilen gruba kıyasla RAPAMUNE®’e geçişten sonra 6-24 aylık dönemde yaygın olarak üriner protein atılımı gözlenmiştir. (23.6%’ya karşı 12.8%, sırasıyla). RAPAMUNE® değişiminden sonra üriner protein atılımı en yüksek olan hastalar (uriner protein ve kreatin oranı ≥0.27) değişimden hemen sonra protein atılımı artan hastalardır. Çalışmada yeni başlayan nefroz (nefrotik sendrom) hastaların 2%’sinde rapor edilmiştir. RAPAMUNE®’ün bırakılmasıyla üriner protein atılım seviyesinde azalma gözlenmiştir. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden sirolimusa geçişin emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.
 
Glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’dan düşük olan hastalarda RAPAMUNE®’e geçiş: 6-120 aylık post-transplant hastaların idame tedavisinde kalsinörün inhibitörlerinden (CNI) RAPAMUNE®’e geçişin araştırıldığı bir çalışmada glomerüler filtrasyon hızı 40 ml/dak’nın altında olan RAPAMUNE® tedavi grubunda pnömoni, akut rejeksiyon, graft kaybı ve ölüm dahil olmak üzere ciddi yan etkiler görülmüştür. Renal transplant hastalarının idame tedavisinde kalsinörin inhibitörlerinden RAPAMUNE®’e geçişin emniyet ve etkinliği kanıtlanmamıştır.
 
Kalsinörin inhibitörü (CNI) olmadan de novo kullanım: Renal transplant hastalarında, kalsinörin inhibitörü (CNI) olmadan de novo RAPAMUNE® kullanımının güvenliliği ve etkinliği belirlenmemiştir. İki çok-merkezli klinik çalışmada, RAPAMUNE®, MMF, steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen de novo renal transplant hastalarında, bir kalsinörin inhibitörü, MMF, steroidler ve bir IL-2 reseptör antagonistiyle tedavi edilen hastalara kıyasla anlamlı biçimde daha yüksek akut rejeksiyon oranları ve sayısal olarak daha fazla ölüm saptanmıştır. CNI olmadan de novo RAPAMUNE® kullanılan tedavi kollarında daha iyi böbrek fonksiyonu açısından bir yarar ortaya çıkmamıştır. Bu çalışmalardan birinde kısaltılmış bir daklizumab uygulama programının kullanıldığı dikkate alınmalıdır.
 
Kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş hemolitik üremik sendrom/trombotik trombositopenik purpura/trombotik mikroanjiyopati (HUS/TTP/TMA): Sirolimus’un bir kalsinörin inhibitörü ile birlikte kullanımı kalsinörin inhibitörü ile indüklenmiş HUS/TTP/TMA riskini artırabilir.
 
Anjiyotensin dönüştürücü enzim (ACE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı: Nadir vakalarda sirolimus ve ACE inhibitörlerinin eşzamanlı olarak uygulanması anjiyonörotik ödem tipinde reaksiyonlarla sonuçlanmıştır.
 
Interstisyel Akciğer Hastalığı: RAPAMUNE® dahil, immunosupresif tedavi rejimlerini alan hastalarda, bazıları ölümcül olan ve enfeksiyon etiyolojisi belirlenemeyen interstisyel akciğer hastalığı vakaları (pnömoni ve sık olmayan tıkayıcı bronşiolite yol açan pnömoni [BOOP: bronchiolitis obliterans organizing pnemonia] ve pulmoner fibrozis dahil) görülmüştür. Bazı vakalarda interstisyel akciğer hastalığı RAPAMUNE® tedavisinin kesilmesi veya dozunun azaltılmasıyla ortadan kaldırılmıştır. Sirolimus eşik serum düzeylerinin artışı riski artırıyor olabilir (bkz.Interstisyel Akciğer Hastalığı).
 
Antimikrobiyal profilaksi: Transplantasyonu takip eden ilk 12 ay Pneumocystis carinii pnömonisine karşı profilaktik antimikrobiyal tedavi uygulanmalıdır.
Özellikle artmış cytomegalovirus (CMV) riski olan hastalarda, transplantasyondan sonra 3 ay CMV profilaktik tedavisi önerilmektedir.
 
Yüksek riskli hastalarda kullanım: Yüksek renal transplantasyon riski olan hastalarda CsA tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkinliği yeterli düzeyde araştırılmamıştır ve bu yüzden bu şekildeki kullanım tavsiye edilmemektedir. Bu Banff 93 III’üncü derece akut rejeksiyon veya CsA kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon olmuş hastaları, diyalize bağımlı olan hastaları veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastaları, siyah hastaları, renal re-transplantasyon hastalarını, çoklu-organ transplant hastalarını ve yüksek reaktif antikor paneli (PRA) olan hastaları kapsamaktadır
Pozoloji Ve Uygulama Şekli

Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:

Tabletlerin; ezildikten, çiğnendikten veya bölündükten sonraki biyoyararlanımı belirlenmediğinden dolayı bu şekilde kullanımı önerilmemektedir.

2 miligram (mg) RAPAMUNE® Oral Solüsyon’un 2 mg RAPAMUNE® Kaplı tablet’e klinik eşdeğer olduğu gösterilmiştir; dolayısıyla mg-mg bazında birbirleri yerine kullanılabilirler. Buna karşılık daha yüksek dozlardaki RAPAMUNE® Oral Solüsyon’un, yüksek doz RAPAMUNE® Kaplı Tablet’lere mg-mg bazında klinik eşdeğer olup olmadığı bilinmemektedir.

RAPAMUNE® sadece immünosupresyon tedavisi ve organ transplantasyonunda deneyimli hekimler tarafından reçete edilmelidir. İlacı alan hastalar, yeterli laboratuvar elemanı ve donanımı olan merkezlerde tedavi edilmelidir. İdame tedavisinden sorumlu olan hekim hastanın takibi için gerekli tüm bilgilerden haberdar olmalıdır.

 

Düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altında olan hastalarda RAPAMUNE ve Siklosporin Kombinasyon Tedavisi:

“De novo” transplantasyon hastalarında RAPAMUNE® yükleme dozu, idame dozunun üç katı olarak verilmelidir. Renal transplantasyon hastalarına günlük idame dozu olarak 2 mg, yükleme dozu olarak 6 mg önerilmektedir. Klinik çalışmalarda idame dozu olarak 5 mg ve yükleme dozu olarak 15 mg oral solüsyonun emniyetli ve etkin olduğu gösterilmiş olmakla birlikte renal transplantasyon hastalarında 2 mg doza kıyasla bir üstünlük görülmemiştir. Günde 2 mg RAPAMUNE® oral solüsyon alan hastalar günde 5 mg RAPAMUNE® oral solüsyon alanlara göre daha iyi bir güvenlilik profili göstermiştir. RAPAMUNE® oral solüsyon ve tabletlerin başlangıçta bir siklosporin ve kortikosteroid rejimi içinde verilmesi önerilmektedir. Düşük ve orta derecede immünolojik risk altında olan hastalarda Siklosporin renal transplantasyondan 2 ile 4 ay sonra kesilmelidir, ve RAPAMUNE® dozu önerilen kan konsantrasyonlarına erişmek için artırılmalıdır. Siklosporin tedavisinin kesilmesinin güvenliliği ve etkinliği Banff 93 III’üncü derece akut rejeksiyon veya Siklosporin kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon hastalarında, diyalize bağımlı olan hastalarda, veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalarda, siyah hastalarda, renal re-transplantasyon hastalarında, çoklu-organ transplant hastalarında veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalarda araştırılmamıştır.

 

Siklosporin kesilmesini takiben RAPAMUNE® (RAPAMUNE® İdame Rejimi, RMR, olarak belirtilir):

Başlangıç olarak hastalar RAPAMUNE® ve Siklosporin kombinasyon tedavisi almalıdır. Transplantasyonu takiben 2 ile 4 ay sonra Siklosporin tedavisi, 4 ile 8 hafta içinde kademeli olarak kesilmeli ve RAPAMUNE® dozu transplantasyondan sonraki ilk yıl, eşik kan konsantrasyonları 16 ile 24 ng/ml (kromatografik metod) arasında kalacak şekilde ayarlanmalıdır. Daha sonra hedeflenen sirolimus konsantrasyonu 12 ila 20 ng/ml (kromatografik metod) olmalıdır. Birinci ve 5 inci yıllardaki gerçek gözlemler (aşağıya bakınız) bu değerlere yakındır. RAPAMUNE® tedavisini ayarlamak için serumda terapötik ilaç takibi tek yol olmamalıdır. Klinik belirti/bulgular, doku biyopsisi, ve laboratuvar parametreleri dikkatle incelenmelidir. Siklosporin, sirolimus’un metabolizma ve transportunu inhibe etmektedir, bu nedenle Siklosporin kesildiğinde RAPAMUNE® dozu artırılmadığı takdirde, sirolimus konsantrasyonları azalacaktır. RAPAMUNE® dozu, hem farmakokinetik etkileşimin yol açtığı eksiklik (yaklaşık 2 kat artış) ve hem de Siklosporin yokluğunda artan immünosupresif gereksinimi (yaklaşık 2-kat artış) karşılamak üzere yaklaşık 4 kat artırılmalıdır.

 

Yüksek immünolojik risk altındaki hastalarda  RAPAMUNE® Kombinasyon Tedavisi:

RAPAMUNE®’ün yüksek immünolojik risk altında olan hastalarda (siyah hastalar ve/veya immünolojik gerekçelerle önceden bir allograft kaybı olan renal re-transplantasyon hastaları ve/veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalar (PRA; en yüksek PRA seviyesi > %80 olan) olarak tanımlanmışlardır) transplantasyonu takiben ilk yıl takrolimus ve kortikosteroid kombinasyonu ile veya siklosporin ve kortikosteroid kombinasyonu ile kullanılması tavsiye edilmektedir. Yüksek risk altındaki hastalarda bu kombinasyonların güvenliliği ve etkinliği üzerine bir yıldan daha uzun süreli olarak çalışılmamıştır. Bu nedenle, transplantasyonu takiben birinci yıldan sonra hastaların klinik durumları göz önüne alınarak immunosupresif rejimde gerekli ayarlama yapılması düşünülmelidir.  

 

Takrolimusla birlikte RAPAMUNE® alan hastalarda, RAPAMUNE® tedavisine transplantasyondan sonra 1. ve 2. günlerde 10 mg’a kadar bir doz yüklemesi ile  başlanmalıdır. 3. günden itibaren 5 mg/gün’lük bir başlangıç idame dozu verilmelidir. 5-7. günler arasında bir eşik değer elde edilmelidir ve günlük RAPAMUNE® dozu tam kan sirolimus eşik konsantrasyonları 10-15 ng/mL’ye ulaşacak şekilde ayarlanmalıdır.

 

Siklosporinle birlikte RAPAMUNE® alan hastalarda, RAPAMUNE® tedavisine transplantasyondan sonra 1. günde 15 mg’a kadar bir doz yüklemesi ile  başlanmalıdır. 2. günden itibaren 5 mg/gün olarak başlangıç idame dozu verilmelidir. 5-7. günler arasında bir eşik değer elde edilmelidir ve günlük RAPAMUNE® dozu tam kan sirolimus eşik konsantrasyonları 10-15 ng/mL’ye ulaşacak şekilde ayarlanmalıdır.

 

Takrolimusun başlangıç dozu 0.2 mg/kg/gün’e kadar olup, bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Doz 14 gün boyunca 10-15 ng/mL’lik, 15.günden 26. haftaya kadar 5-10 ng/mL’lik ve 27. haftadan 52. haftanın sonuna kadar 3-5 ng/mL’lik tam kan eşik konsantrasyonları sağlanacak şekilde ayarlanmalıdır. Prednison, en az 5 mg/gün dozunda uygulanmalıdır.

 

Siklosporinin başlangıç dozu 7 mg/kg/gün’e kadar olup, bölünmüş dozlar halinde verilmelidir. Takibinde doz 14 gün hafta boyunca 200-300 ng/mL’lik, 15.günden 26. haftanın sonuna kadar 150-200 ng/mL’lik ve 27. haftadan 52. haftanın sonuna kadar 100-150 ng/mL’lik tam kan eşik konsantrasyonları sağlanacak şekilde ayarlanmalıdır. Prednison, en az 5 mg/gün dozunda uygulanmalıdır.

 

Antikor indüksiyon tedavisi kullanılabilir.

 

Renal allograft alıcılarında RAPAMUNE® kullanımı:

RAPAMUNE®’ün ilk dozu transplantasyondan sonra en kısa zamanda verilmelidir.

Sirolimusun yarılanma ömrü uzun olduğundan, kararsız durum sirolimus konsantrasyonlarına dayanarak RAPAMUNE® dozunun sık sık ayarlanması, doz aşımı veya düşük doz kullanılmasına yol açacaktır. RAPAMUNE idame dozu bir kez ayarlandığında, izleme sonuçlarına bakarak yeni bir idame dozu ayarlamadan önce, hasta yeni idame dozuna en az 7 ile 14 gün devam etmelidir.  Çoğu hastada doz ayarlaması basit orantı ile yapılır: yeni RAPAMUNE® dozu = uygulanan doz  x (hedef konsantrasyon/hali hazırdaki konsantrasyon). Sirolimus eşik konsantrasyonlarını artırmak gerektiğinde yeni idame dozuna ilave olarak bir yükleme dozu düşünülmelidir: RAPAMUNE® yükleme dozu = 3 x (yeni idame dozu – halihazırdaki idame dozu). Bir günde uygulanan maksimum RAPAMUNE® dozu 40 mg’ı geçmemelidir. Tahmin edilen günlük doz, yükleme doz ilavesinden dolayı, 40 mg’ı geçerse, yükleme dozu iki günde verilmelidir. Yükleme dozundan sonra en az 3 ile 4 gün sirolimus konsantrasyonları izlenmelidir.

 

RAPAMUNE® maruziyetindeki değişkenliği minimize etmek için ilaç sürekli olarak ya besinle ya da aç karnına alınmalıdır. Greyfurt suyu CYP3A4 aracılı ilaç metabolizmasını azaltır ve potansiyel olarak ince barsak enterositlerinden P-glikoprotein (P-gp)- aracılı ilaç aktif  transportunu azaltır. Bu nedenle, greyfurt suyu RAPAMUNE® ile içilmemeli ve seyreltmek için kullanılmamalıdır.

 

RAPAMUNE® siklosporin mikroemülsiyon dozundan 4 saat sonra alınması önerilmektedir.

Uygulama şekli:

RAPAMUNE® sadece oral kullanım için tasarlanmıştır. İlaç absorpsiyonundaki değişkenliği önlemek için RAPAMUNE® devamlı olarak ya besinlerle birlikte ya da aç karnına alınmalıdır.

 

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

 

Böbrek yetmezliği:

Herhangi bir doz ayarlaması yapılmasına gerek yoktur.

 

Karaciğer yetmezliği:

Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda idame dozun yaklaşık üçte bir ile yarısı oranından azaltılması önerilir. RAPAMUNE® yükleme dozunda değişiklik yapılmasına gerek yoktur.

 

Karaciğer fonksiyonlarında yetersizlik olan hastalarda sirolimus tam kan eşik seviyeleri takip edilmelidir.

 

Pediyatrik popülasyon:

RAPAMUNE’ün 13 yaşın altındaki çocuklarda kullanımı ile ilgili etkinlik ve güvenliliği belirlenmemiştir. 13 yaş altındaki çocuklarda kullanılması durumunda, sirolimus tam kan eşik konsantrasyonları takip edilmelidir.

 

Bir veya daha fazla akut rejeksiyon epizodu ve/veya kronik allograft nefropatisi nedeniyle yüksek immunolojik risk grubunda değerlendirilen pediyatrik ve adolesan (< 18 yaş) renal transplantasyon hastalarında yürütülen kontrollü bir çalışmanın etkinlik ve güvenlilik verileri, RAPAMUNE®’ün kalsinörin inhibitörleri ve kortikosteroidlerle birlikte kullanımını desteklememektedir çünkü bu hastalarda lipid düzeylerinde anormallikler ve böbrek fonksiyonlarında bozulmalar saptanmış, buna karşılık akut rejeksiyon, graft sürvisi ve hasta sürvisi açısından anlamlı bir yarar sağlanmamıştır.

 

Düşük-orta düzeyde immunolojik risk taşıyan 13 yaş ve üzerindeki çocuklarda RAPAMUNE® Oral Solüsyon ve RAPAMUNE® Tablet’in emniyet ve güvenirliği incelenmiştir. RAPAMUNE® Oral Solüsyon ve RAPAMUNE® Tablet’in 13 yaş ve üzerindeki çocuklarda kullanılması, yetişkinlerde RAPAMUNE® oral solüsyonun uygun ve iyi-kontrollü çalışmalarından elde edilen verilerle ve ek olarak pediyatrik renal transplantasyon hastalarındaki farmakokinetik verilerle desteklenmektedir.

 

Geriyatrik popülasyon:

Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur. RAPAMUNE® ile yapılan klinik çalışmalarda 65 yaş üzeri yeterli sayıda hasta olmadığından, bu yaş grubundaki hastaların daha genç yaştaki hastalara kıyasla farklı yanıt verip vermeyeceği konusunda bir bilgi yoktur. Yaşı 65‘in üzerinde olan 35 böbrek transplant hastasında, sirolimusun eşik konsantrasyon verileri, yaşı 18-65 yaş arasında bulunan yetişkin yaş grubu (n=822) ile benzer bulunmuştur. 65 yaş üzerinde olan 12 böbrek transplant hastasına, RAPAMUNE® tablet uygulaması, 18  ila 65 yaş yetişkin hastalara (n=822) uygulama ile benzer sonuçlar vermiştir.

Raf Ömrü

24 aydır.

Ruhsat Numarası(Ları)

113/17

Ruhsat Sahibi

WYETH ILAÇLARI A.Ş.

Büyükdere cad. Maya Akar Center

No:100-102  Kat 9, 34394 Esentepe-İSTANBUL

Tel: (212) 355 90 00 (6 hat)   

Fax: (212) 211 76 16

Ruhsat Sahibi

WYETH ILAÇLARI A.Ş.

Büyükdere cad. Maya Akar Center

No:100-102  Kat 9, 34394 Esentepe-İSTANBUL

Tel: (212) 355 90 00 (6 hat)   

Fax: (212) 211 76 16

Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler

25°C ’nin altında oda sıcaklığında saklayınız. Işıktan korumak için blisteri karton kutu içerisinde saklayınız.

Terapötik Endikasyonlar

RAPAMUNE®, böbrek transplantasyonu uygulanmış hastalarda organ rejeksiyonundan korunmada endikedir.

Düşük ve orta düzeyde immünolojik risk altında olan hastalarda, RAPAMUNE®’ün  başlangıçta siklosporin mikroemülsiyon ve kortikosteroidler ile birlikte kullanılması önerilmektedir.

Siklosporin, transplantasyondan 2 ila 4 ay sonra kesilmeli ve RAPAMUNE® dozu önerilen kan konsantrasyonlarına erişmek için artırılmalıdır. 

Siklosporin tedavisinin kesilmesi Banff 93 III’üncü derece akut rejeksiyon veya Siklosporin kesilmesinden önce vasküler rejeksiyon hastalarında, diyalize bağımlı olan hastalarda, veya serum kreatinini >4.5 mg/dL olan hastalarda, siyah hastalarda, renal re-transplantasyon hastalarında, çoklu-organ transplant hastalarında veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalarda çalışılmamıştır.

 

RAPAMUNE®’ün yüksek immünolojik risk altında olan hastalarda (siyah hastalar ve/veya immünolojik gerekçelerle önceden bir allograft kaybı olan renal re-transplantasyon hastaları ve/veya yüksek reaktif antikor paneli olan hastalar (PRA; en yüksek PRA seviyesi > %80 olan) olarak tanımlanmışlardır) transplantasyonu takiben ilk yıl için takrolimus ve kortikosteroid kombinasyonu ile veya bir siklosporin ve kortikosteroid kombinasyonu ile kullanılması tavsiye edilmektedir. Yüksek risk altındaki renal transplant hastalarında bu kombinasyonların güvenliliği ve etkinliği üzerine bir yıldan daha uzun süreli olarak çalışılmamıştır. Bu nedenle, transplantasyonu takiben birinci yıldan sonra hastaların klinik durumları göz önüne alınarak immunosupresif rejimde gerekli ayarlama yapılması düşünülmelidir.

Üretici Bilgileri

Wyeth Medica Ireland, İrlanda

Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat, polietilen glikol,magnezyum stearat, talk, gliseril monooleat, farmasötik cila, kalsiyum sülfat, mikrokristalin selüloz, Vitamin E, sukroz, titanyum dioksit, poloaxamer 188, povidone, karnauba mumu, kırmızı opacode.

Yardımcı Maddelerin Listesi

Tablet çekirdeği


  • Laktoz Monohidrat
  • Macrogol 8000
  • Magnezyum stearat
  • Talk

Kaplama

  • Polietilen Glikol (Macrogol)
  • Gliserol Mono-oleat
  • Farmasötik cila
  • Anhidrus kalsiyum sülfat
  • Mikrokristal Selüloz
  • Sukroz
  • Saf su
  • Vitamin E (dl-α-tokoferol)
  • Povidon
  • Poloxamer 188
  • Karnauba mumu
  • Titanyum dioksit
  • Kokusuz mineral alkol çözeltisi
  • Kırmızı Opacode S-1-15095