Grubu Beşeri İthal İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma Bristol-Myers Squibb İlaçları
Marka SPRYCEL
Etken Madde Kodu SGKEVN-DASATINIB Ağızdan katı
Ambalaj Miktarı 60
Ambalaj ADET/AMBALAJ
ATC Kodu L01XE06
ATC Açıklaması Dasatinib
NFC Kodu BC
NFC Açıklaması Ağızdan Katı Film Kaplı Tabletler
Kamu Kodu A10544
Patent Orjinal
Satış Fiyatı 12857,86 TL (2 Mart 2020) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 11473,24 TL (18 Şubat 2019)
Kurumun Ödediği
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu NULL
Durumu Şuan eczanelerde satılıyor.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Ambalajın Niteliği Ve İçeriği

60 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe.

Her kartonda bir şişe vardır.
Araç Ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler

Farmakodinamik özelliklere, bildirilen advers etkilerin ve/veya ilgili hedef popülasyon üzerinde gerçekleşen ve araç ya da makine kullanımı ile ilişkili performansı konu alan herhangi bir araştırma yapılmamıştır.

Dasatinib sersemlik ya da görme bulanıklığına sebep olabileceğinden, hastalar araç ve makine kullanırken dikkatli olmaları konusunda uyarılmalıdır.

İlacı Kullanmadan Önce Dikkat Edilmesi Gerekenler
SPRYCEL’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Dasatinib monohidrata veya SPRYCEL’in bileşenlerine karşı alerjiniz var ise kullanmayınız.
 
SPRYCEL’i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
 
Eğer,
  • Kanı sulandırmak için veya pıhtılaşmayı önleyici ilaç alıyorsanız
  • Karaciğer veya kalp probleminiz varsa, yada eskiden olduysa
  • SPRYCEL’i kullandığınızda nefes almakta zorluk çekiyorsanız, göğüs ağrısı veya öksürük oluşuyorsa : bu durum, akciğerde veya göğüste sıvı toplanmasının bir işareti olabilir.
Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.
 
SPRYCEL’in yiyecek ve içecek ile kullanılması
 
SPRYCEL’in yiyecek ve içeceklerle etkileşimi yoktur.
 
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
SPRYCEL kesinlikle gerekli olmadıkça hamilelikte kullanılmamalıdır. Doktorunuz, hamilelik esnasında SPRYCEL’i kullanmanın potansiyel risklerinden bahsedecektir. SPRYCEL’i kullanan, hem erkeklerin hem kadınların tedavi süresi boyunca efektif doğum kontrol yöntemlerini kullanmaları tavsiye edilmelidir.
 
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza danışınız.
 
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
SPRYCEL’in anne sütüne geçip geçmediği bilinmediğinden emzirme döneminde kullanılmamalıdır.
 
Araç ve makine kullanımı
Araç ve makine kullanım becerisi üzerine etkileri hakkında hiç bir çalışma yapılmamıştır.
Dasatinib monohidrat sersemlik veya bulanık görmeye sebep olabileceğinden araç veya makine kullanırken dikkatli olunuz.
 
SPRYCEL’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı dayanıksızlığınız olduğu söylenmişse SPRYCEL’i almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.
 
Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
 
SPRYCEL çoğunlukla karaciğerde yıkılır. Diğer başka ilaçlar aynı zamanda karaciğere etki eder.
 
Aşağıdaki ilaçlar SPRYCEL ile beraber kullanılmamalıdır:
 
  • Ketokonazol, itrakonazol
  • Eritromisin, klaritromisin, telitromisin
  • Ritonavir
  • Deksametazon
  • Fenitoin, karbamazepin, fenobartial
  • Rifampisin
  • Famotidin, omeprazol
 
Mide asidini nötralize eden ilaçlar (aluminiyum hidroksit / magnezyum hidroksit gibi anti asitler) SPRYCEL alınmadan 2 saat önce veya alındıktan 2 saat sonra alınabilir.
 
Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınızsa lütfen doktorunuza bunlar hakkında bilgi veriniz.
İlacın Olası Yan Etkileri Nelerdir

 Tüm ilaçlar gibi, SPRYCEL’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.

Aşağıdakilerden biri olursa SPRYCEL’i kullanmayı durdurunuz ve DERHAL doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

  • Göğüs ağrınız, nefes alırken zorlama, öksürük ve soluklanmada problem varsa
  • Herhangi bir sakatlanma olmaksızın, beklenmeyen bir kanama veya morarma yaşıyorsanız
  • Kusmukta, dışkıda veya idrarda kana rastlarsanız veya dışkınız siyahsa
  • Ateş, şiddetli titreme gibi enfeksiyon işaretleri alıyorsanız

Bunların hepsi çok ciddi yan etkilerdir. Eğer bunlardan biri sizde mevcut ise, sizin SPRYCEL’e karşı ciddi alerjiniz var demektir. Acil tıbbi müdahaleye veya hastaneye yatırılmanıza gerek olabilir.

Bu çok ciddi yan etkilerin hepsi oldukça seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini farkederseniz hemen doktorunuza bildiriniz veya size en yakın hastanenin acil bölümüne başvurunuz:

  • Vücuttaki savunma hücreleri sayısının düşüşüne bağlı gelişen durum (Febril nötropeni)
  • Tüm kan hücrelerinin azalması
  • Kalp yetersizliğine bağlı olarak solunum yetmezliği, ödem, karaciğerde büyüme ile belirgin hastalık (Konjestif kalp yetmezliği)
  • Kalp fonksiyon bozukluğu
  • Kalp atım düzensizliği (Aritmi)
  • Kalp etrafında sıvı birikimi
  • Akciğerlerde sıvı birikimi
  • Akciğer iltihabı
  • Nefes darlığı
  • Sindirim sisteminde kanama
  • Görmede bozukluk (bulanık görme dahil)
  • Sersemlik
  • Karın ağrısı
  • Ruhsal Çöküntü (Depresyon)
  • Kas yangısı (Kas enflamasyonu)
  • Bölgesel kan birikmesi (Hematom)
  • Genel ödem
  • Kanama
  • Kan test sonuçlarında kandaki parçalı hücre sayısında azalma (nötropeni), trombosit- kan pulcuğu- sayısında azalma (trombositopeni), kansızlık (anemi) görülmesi
  • Göğüs ağrısı
  • Üst solunum yolu enfeksiyonu
  • Kan veya dokuların ölümle sonuçlanabilecek ciddi enfeksiyonu
  • Kolon iltihabı

Bunların hepsi ciddi yan etkilerdir. Acil tıbbi müdahale gerekebilir.

Ciddi yan etkiler çok seyrek görülür.

Aşağıdakilerden herhangi birini farkederseniz doktorunuza söyleyiniz:

  • İshal
  • Mide bulantısı / Mide yanması
  • Kusma
  • Ateş
  • Ciltte döküntü
  • Ciltte kuruma
  • Başağrısı
  • Güçsüzlük, baygınlık hali (somnolans)
  • Dermansızlık (Asteni)
  • Uçuk
  • Ağız içi yarası
  • İştah ve tad alma bozukluğu
  • Kilo artışı veya azalması
  • Aşırı kilo kaybı (anoreksi)
  • Kabızlık
  • Mukoza yangısı
  • Uykusuzluk
  • Öksürük
  • Titreme
  • El ve ayaklarda şişkinlik
  • Kas ağrısı
  • Ciltte karıncalanma hissi
  • Kaşıntı
  • Çarpıntı
  • Kuru göz
  • El ve ayak çevresinde ağrı
  • Al basması
  • Saç dökülmesi
  • Aşırı terleme
  • Ezik/Çürük
  • Eklem ağrısı
  • Karında gerginlik veya şişkinlik
  • Kulaklarda sürekli uğultu
  • Sivilce
  • Deri iltihabı
  • Kaslarda güçsüzlük

 Bunlar Sprycel’in hafif yan etkileridir.

Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız, doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
İlaç Nasıl Kullanılır
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
SPRYCEL’i her zaman doktorunuzun söylediği şekilde kullanınız. Eğer emin değilseniz doktorunuza veya eczacınıza muhakkak danışmalısınız. SPRYCEL yetişkinler için reçete edilmiştir.
 
Tavsiye edilen başlangıç dozu kronik fazdaki hastalar için günde 1 kez sabah veya akşam ağız yoluyla alınan 100 mg tablettir.
 
Akselere ya da blastik kriz KML ya da Ph(+) ALL hastaları içintavsiye edilen başlangıç dozu ağız yoluyla günde iki kez 70 mg tablettir. Bu doz sabah 1 tablet ve akşam 1 tablet olarak alınır.
 
Tedaviye cevabınıza göre, doktorunuz daha yüksek ya da daha düşük bir doz önerebilir veya tedavinizi sonlandırabilir. Yüksek veya düşük dozların uygulanmasında farklı tablet dozlarının birlikte kullanılması gerekebilir.
 
SPRYCEL’i, doktorunuz tedavinizi kesene kadar, her gün almanız gerekmektedir.
 
Uygulama yolu ve metodu:
Tabletler tüm olarak yutulmalıdır, ezilmemelidir. Yemekle beraber veya yemeksiz de alınabilinir. Yüksek veya düşük dozlar için farklı tablet dozlarının birlikte kullanımı gerekebilir.
 
Değişik yaş grupları
 
Çocuklarda kullanım:
SPRYCEL’in 18 yaş altındaki hastalarda kullanımı önerilmemektedir. Bu yaş grubunda SPRYCEL kullanımına yönelik kısıtlı deneyim mevcuttur.
 
Yaşlılarda kullanım:
65 yaş üstü kişilerde, SPRYCEL’in yetişkinlerde kullanılan dozu kullanılabilir.
 
Özel kullanım durumları
 
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
SPRYCEL orta derece ilâ ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
 
Eğer SPRYCEL’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz varsa doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
 
Kullanmanız gerekenden daha fazla SPRYCEL kullandıysanız:
SPRYCEL’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
 
SPRYCEL’i kullanmayı unutursanız
Doktorunuz atlanan dozun ne zaman uygulanacağına karar verecektir.
Takip eden dozun yeni uygulama zamanı için doktorunuzun talimatlarına uymanız önemlidir.
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
 
SPRYCEL ile tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler
Tedavi sonlandırıldığında oluşabilecek etkiler bilinmemektedir.
İlaç Nedir Ve Niçin Kullanılır

SPRYCEL, beyaz-beyazımsı, bikonveks, oval bir tarafında “BMS” diğer tarafında “528” yazılı film kaplı tablettir ve tirozin kinaz inhibitörü olarak bilinen antineoplastik ajan ilaç grubuna dahildir.

SPRYCEL 60 film kaplı tablet içeren çocukların açamayacağı polipropilen kapaklı yüksek dansiteli polietilen (HDPE) şişe ambalajdadır. Her kartonda bir şişe vardır.
 
SPRYCEL, kronik miyeloid lösemisi olan  (KML) ancak  imatinib tedavisinden  fayda görmeyen yetişkinler için bir tedavidir. Lösemi, akyuvar hücrelerinin bir kanser şeklidir. Bu akyuvar hücreleri genelde, vücudun enfeksiyonlara karşı savaşmasına yardımcı olur. KML’ye sahip kişilerde, granülosit adı verilen akyuvar hücreleri  kontrol dışı büyümeye başlarlar. SPRYCEL, bu lösemili hücrelerin büyümesini engeller.
SPRYCEL aynı zamanda, Philadelphia kromozom pozitif (Ph+) akut lenfoblastik lösemili (ALL) ve lenfoid  blast KML’ye sahip ama daha önceki tedavilerden fayda görmeyen yetişkinler için de bir tedavidir. ALL’a sahip kişilerde, lenfosit adı verilen akyuvar hücreleri çok çabuk çoğalırlar ve çok uzun yaşarlar. SPRYCEL, bu lösemili  hücrelerin büyümesini engeller.
İlaç Saklanma Koşulları Nasıldır

SPRYCEL’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.

30°C’nin altında oda sıcaklıklarında saklanmalıdır.
Tabletlerin kırılmaları durumunda, hasta haricindeki kişilerin SPRYCEL’e eldiven giyerek dokunmaları tavsiye edilmektedir.
 
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
 
Etiketin veya ambalajın üzerinde belirtilen son kullanım tarihinden sonra SPRYCEL’i kullanmayınız.
“ Son Kullanma Tarihi “ belirtilen ayın son günüdür.
 
Eğer üründe ve/veya ambalajında bozukluklar farkederseniz, SPRYCEL’i kullanmayınız.

Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası
 Sprycel tablet sağlık profesyonellerinin aktif ilaç maddesine maruz kalmalarını engelleyecek bir film kaplama ile çevrili bir çekirdek tabletten oluşur. Ancak, eğer tabletler ezilir veya kırılırsa, sağlık profesyonelleri tek kullanımlık kemoterapi eldivenleri giymelidirler.
 
Kullanılmamış olan ürünler ya da atık materyaller ‘Tıbbi Atıkların Kontrol Yönetmeliği’ ve ‘Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmelik’lerine uygun olarak imha edilmelidir.
Beşeri Tıbbi Ürünün Adı
Sprycel 50 mg film kaplı tablet
Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşimler Ve Diğer Etki
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını arttırabilen aktif maddeler:
In vitro çalışmalar dasatinibin bir CYP3A4 substratı olduğunu göstermektedir. Dasatinib ile CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbî ürünlerin (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) eşzamanlı kullanımı dasatinib kan düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel alan hastalarda kuvvetli bir CYP3A4 inhibitörünün sistemik uygulaması önerilmez.
 
In vitro deneylere göre, dasatinib; klinik olarak önemli konsantrasyonlarda, plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanır. Dasatinibin proteinlere bağlanan diğer tıbbî ürünler ile olan etkileşimini değerlendirmek için hiç bir çalışma yapılmamıştır. Yer değiştirme (displacement) potansiyeli ve klinik önemi bilinmemektedir.
 
Dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilen aktif maddeler:
 
Güçlü bir CYP3A4 indükleyicisi olan rifampisin 8 akşam üstüste 600 mg uygulandıktan sonra dasatinib uygulandığı zaman, dasatinibin EAA’ı %82 azalmıştır. Keza CYP3A4 aktivitesini indükleyen başka tıbbi ürünler de (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, Fenobarbital veya St. John’s Wort olarak da bilinen Hypericum perforatum) metabolizmayı arttırarak dasatinibin plazma konsantrasyonlarını düşürebilirler. Dolayısıyla, güçlü CYP3A4 indükleyicileri ile Sprycel’in eşzamanlı kullanımı tavsiye edilmez. Rifampisinin ya da başka CYP3A4 indükleyicisinin endike olduğu hastalarda, enzim indüksiyonu daha az olan alternatif ajanlar kullanılmalıdır.
 
Histamin-2 antagonistleri ve proton pompası inhibitörleri:
Gastrik asit sekresyonunun H2 antagonistleri ya da proton pompası inhbitörleri (örn., famotidin ve omeprazol) ile uzun süreli supresyonunun dasatinib alımını azaltma olasılığı vardır. Sağlıklı vakalarda yapılan bir tek doz çalışmasında tek doz Sprycel’den 10 saat önce famotidin uygulandığı zaman dasatinib alımı %61 azalmıştır. Sprycel tedavisi alan hastalarda H2 antagonistleri ya da proton pompası inhibitörleri yerine antasit kullanımı düşünülmelidir (bkz bölüm 4.4).
Antasitler:
Nonklinik veriler dasatinibin solubilitesinin pH’a bağlı olduğunu kanıtlamaktadır. Sağlıklı vakalarda aluminyum/magnezyum         hidroksidin Sprycel ile eşzamanlı kullanımı sonucu tek doz Sprycel’in EAA’ı %55 ve Cmax’ı %58 azalmıştır. Ancak antasitler tek doz Sprycel’den 2 saat önce uygulandığı zaman Sprycel’in konsantrasyonunda ya da alımında önemli bir değişiklik gözlenmemiştir. Bu durumda, antiasitler Sprycel’den en geç 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanabilir (bkz bölüm 4.4).
 
Sprycel’in plazma konsantrasyonlarını değiştirebileceği aktif maddeler:
 
Dasatinibin ve bir CYP3A4 substratının birbirini takip eden kullanımı CYP3A4 substratı kan düzeyini arttırabilir. Sağlıklı vakalarda yapılan bir çalışmada 100 mg’lık tek bir Sprycel dozu bir CYP3A4 substratı olduğu bilinen simvastatinin EAA ve Cmax alımını sırasıyla %20 ve %37 arttırmıştır. Bu etkinin multipl dasatinib dozlarından sonra daha fazla olduğu görülmüştür. Dolayısıyla, terapötik indekslerinin dar olduğu bilinen CYP3A4 substratları (örn., astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil veya ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroergotamin) Sprycel alan hastalarda dikkatli uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.4).
In vitro veriler örneğin glitazonlar gibi CYP2C8 substratları ile potansiyel etkileşme riski olduğunu göstermektedir.
Doz Aşımı Ve Tedavisi
SPRYCEL doz aşımı deneyimi klinik çalışmalardaki izole vakalar ile sınırlıdır. Alındığı rapor edilen en yüksek dozaj ilişkili hiç bir klinik semptom olmadan bir hafta boyunca günde 280 mg’dır. SPRYCEL ciddi myelosupresyon ile bağlantılı bulunduğundan (bkz bölüm 4.4), önerilen dozajdan fazlasını alan hastalar myelosupresyon açısından yakından gözlemlenmeli ve uygun destekleyici tedavi uygulanmalıdır.
Etkin Maddeler
 Her bir film kaplı tablette 50 mg Dasatinib monohidrat
Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup: protein kinaz inhibitörü
ATC kodu: L01XE06
 
Dasatinib c-KIT, efrin (EPH), reseptör kinazlar ve PDGFβ reseptörü dahil bir takım başka seçilmiş onkojen kinazlar ile birlikte BCR-ABL kinaz ile SRC ailesi kinazlarının aktivitesini inhibe eder. Dasatinib potensini 0.6-0.8 nM’de gösteren güçlü bir subnanomolar BCR-ABL kinaz inhibitörüdür. BCR-ABL enziminin hem inaktif hem de aktif konformasyonuna bağlanır.
 
İmatinib duyarlı ve dirençli hastalık değişkenleri olan lösemi hücresi hatlarında dasatinib in vitro olarak aktiftir. Bu klinik olmayan çalışmalar dasatinibin aşırı BCR-ABL ekspresyonundan, BCR-ABL kinaz parça mutasyonlarından, SRC ailesi kinazlarını (LYN, HCK) tutan alternatif sinyal yolaklarının aktivasyonundan, ve çoklu ilaç direnç (MDR) geninin aşırı ekspresyonundan kaynaklanan imatinib direncini yenebileceğini göstermektedir. Bundan başka, dasatinib SRC ailesi kinazlarını subnanomolar konsantrasyonda inhibe eder.
 
In vivo, fare veya sıçan KML modellerinin kullanıldığı ayrı deneylerde dasatinib kronik KML’nin blastik faza progresyonunu engellemiş ve merkezi sinir sistemi dahil farklı yerlerde büyüyen hastalardan türetilmiş KML hücresi hatlarını taşıyan farelerde sağkalımı uzatmıştır.
 
Klinik çalışmalar:
Faz I çalışmasında KML’nin bütün fazlarında ve Ph+ ALL’de tedavi edilip 27 aya kadar izlenen ilk 84 hastada hematolojik ve sitogenetik yanıtlar gözlenmiştir. KML’nin ve Ph+ ALL’nin bütün fazlarında yanıtlar kalıcı olmuştur.
 
Klinik çalışmalarda toplam 2,182 hasta değerlendirildi ve bunların %25’i 65 yaşında, % 5’i 75 yaşındaydı. Sprycel’in güvenliliği ve ve etkililiği pediyatrik hastalarda incelenmemiştir.
 
KML’de Faz II klinik çalışmalar:
İmatinibe direnci veya intoleransı olan kronik, akselere, veya myeloid blastik faz KML hastalarında Sprycel’in güvenilirliğini ve etkinliğini belirlemek için dört tek kollu, kontrolsüz, açık etiketli Faz II klinik çalışma yürütülmüştür. 400 veya 600 mg imatinib ile başlangıç tedavisi başarısız olan kronik faz hastalarında bir randomize, karşılaştırmasız çalışma yürütülmüştür. Sprycel’in başlangıç dozu günde iki kere 70 mg’dı. Aktiviteyi iyileştirmek veya toksisiteyi tedavi etmek için doz modifikasyonlarına izin verilmiştir (bkz kısım 4.2).
 
Sprycel’in etkililiği hematolojik ve sitojenik yanıt oranlarına dayanmaktadır. Yanıtın sürekliliği ve tahmini sağ kalım oranları Sprycel’in klinik yararına ek bulgu sağlamaktadır.
 
Kronik Faz KML:
İmatinibe direnci ya da intoleransı olan hastalarda iki klinik çalışma yürütülmüştür; bu çalışmalardaki primer etkinlik sonlandırma kriteri Majör Sitogenetik Yanıttı (MCyR):
 
1- 400 ya da 600 mg imatinib ile başlangıç tedavileri başarısız olan hastalarda açık etiketli, randomize, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür. Hastalara randomize olarak (2:1) ya dasatinib (günde iki kere 70 mg) ya da imatinib (günde iki kere 400 mg) verilmiştir. Hastaların hastalığın ilerlediğine dair kanıt veya doz ayarlaması ile tedavi edilemeyen intolerans göstermeleri halinde alternatif tedavi koluna çapraz geçişe izin verilmiştir. Primer sonlandırma kriteri 12 haftada MCyR olmuştur. 150 hastanın sonuçları alınmıştır: 101’i Sprycel’e ve 49’u imatinibine randomize edilmiştir (hepsi imatinibe dirençli). Teşhisten randomizasyona kadar geçen ortalama süre dasatinib grubunda 64 ay, imatinib grubunda ise 52 aydır. Bütün vakalara yaygın olarak ön tedavi uygulanmıştır. Genel hasta popülasyonunun %91’i önceden imatinibe tam hematolojik yanıt (CHR) vermiştir. Sırasıyla dasatinib ve imatinib kollarındaki hastalarının %28’inde ve %29’unda önceden imatinibe MCyR görülmüştür.
 
Medyan tedavi süresi dasatinibde 23 ay (hastaların %44’ü bugüne kadar >24 ay tedavi edilmiştir) ve imatinibde 3 aydır (bugüne kadar hastaların %10’u >24 ay tedavi edilmiştir). Dasatinib kolunda hastaların %93’ü çapraz geçişten önce CHR göstermiştir, imatinib kolunda hastaların %82’si çapraz geçişten önce CHR elde etmiştir.
 
3 aylık takipte dasatinib kolunda (%36) imatinib kolundakinden (%29) daha sık MCyR görülmüştür. Dasatinib kolundaki hastaların %22’sinde tam sitogenetik yanıt (CCyR) rapor edilmiş ancak imatinib kolunda bu oran yalnızca %8 olarak bildirilmiştir. Daha uzun süreli tedavi ve takiple (medyan 24 ay), çaprazlama öncesi SPRYCEL ile tedavi edilen hastaların %53'ü (%44'ünde CCyR), imatinib ile tedavi edilenlerin %33'ünde (%18'inde CCyR) McyR'ye ulaşılmıştır. Çalışmaya girmeden önce 400 mg imatinib almış olan hastalar arasında SPRYCEL kolunda hastaların %61'inde, imatinib kolunda hastaların %50'sinde MCyR'ye ulaşılmıştır.
 
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl MCyR devam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %97, % 95 GA: [%92-%100]) için %92 (%95 GA: [%85-%100]) ve imatinib (CCyR %100) için %74 olmuştur (95% GA: [%49-%100]). MCyR'yi 18 ay boyunca devam ettiren hastaların oranı SPRYCEL (CCyR %94, %95 GA: [%87-%100]) için %90 (%95 GA: [%82-%98]) ve imatinib (CCyR 100%) için %74'tü (%95 GA: [%49-%100]).
 
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, 1 yıl boyunca ilerleme olmadan hayatta kalan [progression-free survival (PFS)] hastaların oranı SPRYCEL için %91 (%95 GA: [%85-%97]) ve imatinib için %73 olmuştur (%95 GA: [%54-%91]). İkinci yılda PFS'ye sahip hastaların oranı SPRYCEL için %86 (%95 GA: [%78-%93]) ve imatinib için %65 (%95 GA: [%43-%87]) olmuştur.
 
Dasatinib kolundaki hastaların toplam %43’ünün ve imatinib kolundakilerin %82’sinin tedavileri başarısız olmuştur; yani, ya hastalıkları ilerlemiştir ya da diğer tedaviye çapraz geçiş yapmışlardır (yanıt alınmadığı, çalışma ilacı tolere edilmediği için vs.)
 
Çaprazlama öncesi majör moleküler yanıt hızı (periferik kan örneklerinde RQ-PCR ile BCR-ABL/kontrol transkriptleri ≤ %0.1 olarak tanımlanmaktadır) SPRYCEL için %29 ve imatinib için %12'ydi.
 
2- İmatinibe intolerans veya direnç geliştiren (yani, imatinib tedavisi sırasında tedaviye devam etmeyi olanaksız hale getiren önemli toksisite geliştiren hastalar) hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yürütülmüştür.
 
Toplam 387 hasta (288’i direnç, 99’u intolerans) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavinin başlangıcına kadar medyan süre 61 ay idi. Hastaların çoğu (% 53) 3 yıldan daha fazla imatinib tedavisi almıştı. Direnç geliştiren hastaların çoğu (%72) >600 mg imatinib almıştı. Imatinibe ilaveten, hastaların %35’i daha önce sitotoksik kemoterapi görmüştü, % 65’i daha önce interferon almıştı ve % 10’una önceden kök hücre transplantasyonu yapılmıştı. Başlangıçta hastaların yüzde otuz sekizinin imatinib direncini oluşturan mutasyonları vardı. Sprycel tedavisinin medyan süresi 24 ay olmuş, hastaların %51;i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5&;te gösterilmiştir. Majör sitogenetik yanıt (MCyR) imatinibe dirençli hastaların %55’inde, imatinib intolerans hastaların %82’sinde gelişmiştir. Minimum 24 ay takip süresinde önceden MCyR gösteren 240 hastanın 21’inde ilerleme olmuş ve medyan MCyR süresine ulaşılmamıştır.
 
Kaplan-Meier'in tahminlerine dayanarak, hastaların %95'i (%95 GA: [%92-%98]) MCyR'yi 1 yıl boyunca ve %88'i (%95 GA: [%83-%93]) 2 yıl boyunca sürdürmüşlerdir. CCyR'yi 1 yıl boyunca sürdüren hastaların oranı %97 (%95 GA: [%94-%99]) ve 2 yıl sürdüren hastaların %90 (%95 GA: [%86-%95]) olmuştur. Daha önce imatinibe karşı hiç MCyR'ye sahip olmayan imatinib dirençli hastaların (n= 288) %55'i dasatinib ile MCyR'ye ulaşmıştır. Bu çalışmaya kaydedilen hastaların %38'inde 45 farklı BCR-ABL mutasyonu mevcuttur. T315I dışında imatinib direnci ile ilişkili BCR-ABL mutasyonlarının bir türünü barındıran hastalarda tam hematolojik yanıt ya da MCyR'ye ulaşılmıştır. 2.yılda MCyR oranları herhangi bir baz çizgisi BCR-ABL mutasyonu, P-kulbu mutasyonu olan ya da hiç mutasyonu olmayan hastalar arasında benzerlik (sırasıyla %63, %61 ve %62) olmuştur.
;
İmatinibe dirençli hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %88 (%95 GA: [%84-%92]) ve 2 yılda %75'ti (%95 GA: [%69-%81]). İmatinibi tolere edemeyen hastalar arasında tahmin edilen PFS oranı 1 yılda %98 (%95  GA: [%95-%100]) ve 2 yılda %94 (%95 GA: [%88-%99]) olmuştur.
 
24 ayda majör moleküler yanıt oranı %45 (imatinibe dirençli hastalar için %35 ve imatinib intolerans hastalar için %74) olmuştur.
 
Akselere Faz KML:
İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 174 hasta (imatinib dirençli: 161, intoleranslı: 13) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 82 ay olmuştur. Sprycel tedavisinin medyan süresi 14 ay olmuş, hastaların %31’i bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkililik sonuçları Tablo 5’te verilmiştir.
 
Myeloid Blastik Faz KML:
İmatinibe intoleransı veya direnci olan hastalarda açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 109 hasta (imatinib direnci: 99, intoleransı: 10) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar geçen medyan süre 48 ay olmuştur. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3.5 ay olmuş, hastaların %12’ü bugüne kadar > 24 ay tedavi edilmiştir. Etkinlik sonuçları Tablo 5’te verilmiştir.
 
Lenfoid Blastik Faz KML ve Ph+ ALL’de klinik çalışmalar:
Daha önceki imatinib tedavisine direnç veya intolerans geliştiren lenfoid blastik faz KML veya Ph+ ALL hastalarında açık etiketli, tek kollu, çok merkezli bir çalışma yapılmıştır. Toplam 48 lenfoid blastik KML hastası (imatinib dirençli: 42, intoleranslı: 6) günde iki kere 70 mg dasatinib almıştır. Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 28 ay geçmiştir. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3 ay olmuş, bugüne kadar tedavisi > 24 ay süren hasta oranı %2 olmuştur. Ayrıca 46 Ph+ ALL hastası da günde iki kere 70 mg dasatinib ; almıştır ; (imatinibe dirençli: 44, intoleranslı: 2). Teşhisten tedavi başlangıcına kadar medyan 18 ay geçmiştir. Sprycel tedavisinin medyan süresi 3 ay olup bugüne kadar > 24 ay tedavi edilen hasta oranı %7 olmuştur. Etkililik sonuçları Tablo 5’te gösterilmiştir. Majör hematolojik yanıtların (MaHR) çabuk gelmiş olması dikkate değer (lenfoid blastik KML hastalarında ilk dasatinib uygulamasından itibaren 35 gün, Ph+ ALL hastalarında ise 55 gün içinde).
 
Tablo 5                                                                                                                   
Tek kollu Faz II SPRYCEL klinik çalışmalarında etkililika
 

 
Kronik           
(n = 387)
Akselere
(n = 174)
 
Myeloid
Blastik
(n = 109)a
Lenfoid
Blastik
(n = 48)a
Ph+ ALL
(n = 46)a
Hematolojik Yanıt Oranıb (%)
MaHR (%95 GA)
CHR (%95 GA)
NEL (%95 GA)
geçerli değil 
%91(88-94)
geçerli değil
%64 (57-72)
% 50 (42-58)
% 14 (10-21)
%33(24-43)
%26(18-35)
% 7(3-14)
%35(22-51)
%29(17-44)
% 6 (1-17)
%41(27..57)
%35(21-50)
% 7 (1-18)
MaHR süresince (%; Kaplan-Meier'in tahminleri)
 1 Yıl
 2 Yıl
geçerli değil geçerli değil
%79 (71-87)
% 60 (50-70)
%71 (55-87)
%41 (21-60)
%29 (3-56)
%10 (0-28)
%32 (8-56)
%24 (2-47)
Sitogenetik Yanıtc (%)
Farmakokinetik Özellikler
Dasatinibin farmakokinetiği 229 yetişkin sağlıklı gönüllülerde ve 84 hastada değerlendirilmiştir.
 
Genel özellikler
Sprycel (dasatinib) çoklu tirozin kinaz inhibitörüdür ve antineoplastik bir ajandır.
Dasatinib beyazdan kirli beyaz renkli tozdur. Suda çözünmez, etanol ve metanolde az çözünür.
 
Emilim:
Oral uygulamayı takiben hastalar dasatinibi hızla absorbe ederler, pik konsantrasyonlar 0.5-3 saatte görülür. Oral uygulamayı takiben, ortalama alımdaki artış (EAAτ) günde iki kere 25 mg ilâ 120 mg BID  aralığındaki dozlarda doz artışına yaklaşık olarak orantılıdır. Dasatinibin genel ortalama terminal yarı ömrü hastalarda yaklaşık 5-6 saattir.
 
Çok yağlı bir yemekten 30 dakika sonra 100 mg’lık tek bir dasatinib dozu uygulanan sağlıklı vakalardan alınan veriler dasatinibin ortalama EAA’ında %14 artış göstermiştir. Dasatinibden 30 dakika önce yenilen az yağlı bir yemek dasatinibin ortalama EAA’ında %21 arttırmıştır. Gıdaların gözlenen etkileri ilaç alımında klinik açıdan önem taşıyan değişikliklere yol açmamıştır.
 
Dağılım:
Hastalarda dasatinibin belirgin dağılım hacmi yüksek olup (2,505 L) tıbbi ürünün ekstravasküler yerde yaygın olarak dağıldığını gösterir. In vitro deneyimlere göre, dasatinib klinik olarak önemli konsantrasyonlarda plazma proteinlerine yaklaşık %96 oranında bağlanmaktadır.
 
Biyotransformasyon:
Dasatinib insanlarda metabolitlerin yaratılmasında görev alan multipl enzimler ile yaygın olarak metabolize edilir. 100 mg [14C] etiketli dasatinib uygulanan sağlıklı vakalarda plazmada dolaşan radyoaktivitenin %29’u değişmemiş dasatinib olmuştur. Plazma konsantrasyonu ve ölçülen in vitro aktivite dasatinibin metabolitlerinin ürünün gözlenen farmakolojisinde majör bir rol oynama olasılıklarının düşük olduğunu göstermektedir. CYP3A4 dasatinibin metabolizmasından sorumlu bir majör enzimdir.
 
Eliminasyon:
Eliminasyon başlıca feçeste, çoğunlukla metabolitler halinde gerçekleşir. Tek doz [14C] etiketli dasatinibi takiben, dozun yaklaşık %89’u 10 gün içinde atılmış, radyoaktivitenin %4’ü ve %85’i sırasıyla idrarda ve feçeste bulunmuştur. İdrardaki ve feçesteki değişmemiş dasatinib oranları sırasıyla dozun %0.1’i ve %19’u olmuş, dozun kalanı ise metabolit olmuştur.
 
Doğrusallık/Doğrusal Olmayan Durum:
Farmakokinetiği yaklaşık olarak doğrusaldır.
 
Hastalardaki karakteristik özellikler
 
Yaşlılarda: Yaş, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Yaşlı hastalarda doz ayarlamasına gerek yoktur.
 
Cinsiyet: Cinsiyet, dasatinibin farmakokinetiğini etkilemez. Cinsiyet baz alınarak doz ayarlamasına gerek yoktur.
 
Pediyatrik hastalar: Pediyatrik hastalarda dasatinibin farmakokinetiği çalışılmamıştır.
 
Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, Sprycel’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adölesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).
 
Böbrek yetmezliği: Sprycel ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır             (serum             kreatinin          konsantrasyonu          normal             aralığın            üst sınırının >1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin böbrek klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.
 
Karaciğer yetmezliği: Karaciğer yetmezliği olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır. Dasatinib çoğunlukla karaciğerden metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa dasatinib alımının artması beklenir. Sprycel orta derece ila ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
 
Organ fonksiyonunda zayıflama:
Dasatinib ve metabolitleri böbreklerden minimal olarak atılır. Eğer karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa, dasatinib alımının artması beklenebilir.
Farmasötik Form

Film kaplı tablet.

Bir tarafında “BMS” ve diğer tarafında da 528” basılı olan beyaz-beyazımsı, bikonveks, oval tablet.
Gebelik Ve Laktasyon
Genel tavsiye:
 
Gebelik kategorisi D.
 
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon):
Dasatinibin monohidratın gebelik ve/veya fetus/yeni doğan üzerinde zararlı farmakolojik etkileri bulunmaktadır.
Sprycel, gerekli olmadıkça gebelik döneminde kullanılmamalıdır.
 
Gebelik dönemi:
Sprycel kesinlikle gerekli olmadıkça gebelikte kullanılmamalıdır. Eğer Sprycel gebelikte kullanılırsa fetusun karşı karşıya bulunduğu potansiyel risk hastaya bildirilmelidir.
 
Laktasyon dönemi:
Dasatinib monohidratın insan ya da hayvan sütü ile atıldığına ilişkin yetersiz/sınırlı bilgi mevcuttur. Dasatinib monohidratın süt ile atılmasına yönelik fizikokimyasal ve eldeki farmakodinamik/toksikolojik veriler nedeniyle memedeki çocuk açısından bir risk olduğu göz ardı edilemez.
 
Sprycel ile tedavi sırasında emzirme durdurulmalıdır.
 
Üreme yeteneği / Fertilite:
Dasatinib monohidratın sperm sayısı, fonksiyonu ve fertilite üzerine potansiyel etkisi çalışılmamıştır.
Dasatinib monohidratın sperm üzerindeki etkisi bilinmemektedir, dolayısıyla cinsel yönden aktif olan hem erkekler hem de kadınlar, tedavi süresince etkili doğum kontrol yöntemleri kullanmalıdırlar.
Geçimsizlikler
Geçerli değil.
İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi
 İlk ruhsat tarihi: 28.12.2007
Ruhsat yenileme tarihi: 28.12.2012
 
İstenmeyen Etkiler
Aşağıda tanımlanan veriler klinik çalışmalarda SPRYCEL alan 2,182 hastayı yansıtmaktadır (başlangıç dozajı günde bir kere 100 mg, günde bir kere 140 mg, günde iki kere 50 mg ya da günde iki kere 70 mg). Tedavi edilen 2,182 hastanın %25’i 65 yaş ve daha büyük, %5’i 75 yaş ve daha büyüktü. Medyan tedavi süresi 11 aydı (aralık 0.03-31 ay)
 
Sprycel ile tedavi edilen hastaların çoğunluğu zaman zaman advers reaksiyon geliştirmiştir. Reaksiyonların çoğu hafif ilâ orta şiddette seyretmiş, fakat istenmeyen etkiler nedeni ile kronik faz KML hastalarının %11’inde, akselere faz KML hastalarının %12’sinde, myeloid blastik faz KML hastalarının %15’inde ve lenfoid blastik faz KML ya da Ph+ ALL hastalarının  %8’inde tedavi kesilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan Faz III doz optimizasyon çalışmasında advers ilaç reaksiyonu nedeniyle tedavi kesme oranı günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalarda %11 iken günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda %3 olmak üzere daha düşüktür.
 
İmatinibi tolere edemeyen kronik faz KML hastalarının çoğu dasatinib tedavisini tolere edebilmiştir. Kronik evre KML'de faz II tek kol çalışmasında imatinib'i tolere edemeyen 99 hastanın 3'ü daha önceki imatinib deneyiminde olduğu gibi SPRYCEL ile birlikte aynı evre 3 ya da 4 non-hematolojik toksisite göstermiştir; 3 hasta da doz azaltılarak SPRYCEL'e devam etmiştir.
 
En sık rapor edilen istenmeyen etkiler sıvı tutulması (plevral efüzyon dahil),diyare, deri döküntüleri,baş ağrısı, kanama,yorgunluk, bulantı, dispne, kas-iskelet ağrısı, enfeksiyon, kusma, öksürük, karın ağrısı ve pireksi olmuştur (Tablo 3). Hastaların %5’inde ilaca bağlı febril nötropeni bildirilmiştir.
 
Örneğin plevral efüzyon, karında sıvı toplanması (asit), pulmoner ödem ve yüzeysel ödem ile birlikte ya da tek başına seyreden perikardiyal efüzyon gibi karışık istenmeyen etkiler genel olarak “sıvı retansiyonu” diye tanımlanabilir. Dasatinib kullanımı hastaların %9’unda ciddi olabilen sıvı retansiyonu ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların sırasıyla %6 ve %1’inde ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon bildirilmiştir. Karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem %1’in altında rapor edilmiştir. Hastaların yüzde biri kardiyojenik olmayan pulmoner ödem geliştirmiştir. Sıvı tutulması olayları tipik olarak diüretik veya kısa steroid kürleri dahil destekleyici önlemler ile tedavi edilmiştir. Yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir(bkz bölüm 4.4).
 
Sprycel alan hastalarda peteşi ve burun kanamasından ciddi gastrointestinal kanama ve SSS kanamasına kadar giden ilaca bağlı kanama olayları rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.4). Hastaların < %1’inde ciddi CNS kanaması görülmüştür; 8 vaka fatal olmuş vebunlardan 5’i CTC grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların %4’ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle tedavininin kesilmesini ve transfüzyon yapılmasını gerektirmiştir. Hastaların %2’sinde başka kanamalar görülmüştür. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir.SPRYCEL tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilidir. Bunların görülme sıklıkları ileri evre KML ya da Ph+ ALL hastalarında kronik evre KML'ye göre yüksektir (bkz bölüm 4.4).
 
Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında (medyan tedavi süresi yaklaşık 8 ay) plevral efüzyon ve konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük bulunmuştur (Tablo 2a). Myelosupresyon da günde bir kere 100 mg ile daha düşük sıklıkta rapor edilmiştir (bkz Laboratuar test anormallikleri).
 
Tablo2a: FazIII Doz Optimizasyon Çalışmasında Bildirilen Seçilmiş Adversİlaç Reaksiyonları: Kronik Faz KML
 

 
Günde bir kere 100 mg n= 166
Günde bir kere 140 mg n = 163
Günde iki kere 50 mg n = 166
Günde iki kere 70 mg n = 167
Tüm
Gradlar
Grad
3/4
Tüm
Gradlar
Grad
3/4
Tüm
Gradlar
Grad
3/4
Tüm
Gradlar
Grad
3/4
Tercih Edilen Terim
Hastaların Yüzdesi (%)
Diyare
24
1
23
2
24
2
22
4
Sıvı Retansiyonu
21
1
26
4
22
2
28
4
Yüzeysel ödem
14
0
12
1
13
0
14
0
Plevral efüzyon
7
1
15
3
11
2
16
1
Genel ödem
2
0
2
0
Kalitatif Ve Kantitatif Bileşim
Etkin madde: Her bir film kaplı tablette 50 mg Dasatinib monohidrat
 
Yardımcı maddeler:
 
Tablet çekirdeği: Laktoz monohidrat, mikrokristalin sellüloz, hidroksipropil sellüloz, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat
Film kaplama: Hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol 400
Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri
Dasatinibin klinik olmayan güvenlilik profili bir dizi in vitro ve farelerde, sıçanlarda, maymunlarda ve tavşanlarda yapılan in vivo çalışmada değerlendirilmiştir.
Primer toksisiteler gastrointestinal, hematopoietik ve lenfoid sistemlerde ortaya çıkmıştır. Bağırsak daima hedeflenen bir organ olduğu için, sıçanlarda ve maymunlarda gastrointestinal toksisite dozu sınırlamıştır. Sıçanlarda eritrosit parametrelerindeki minimal ilâ hafif düşüşlere kemik iliğindeki değişiklikler eşlik etmiştir; maymunlarda benzer değişiklikler daha düşük bir insidans ile görülmüştür. Sıçanlarda lenfoid toksisite lenf nodüllerinde, dalakta ve timusta lenfoid azalması ve lenfoid organların ağırlıklarında düşüşler ile kendini göstermiştir. Tedavinin kesilmesini takiben gastrointestinal, hematopoetik ve lenfoid sistemlerdeki değişiklikler geri dönüşümlü olmuştur.
9 aya kadar tedavi edilen maymunlarda arka plan böbrek mineralizasyonunda artış ile sınırlı böbrek değişiklikler gözlenmiştir.Maymunlarda ≥ 15 mg/kg akut tek dozun uygulandığı bir oral çalışmada kütanöz hemoraji gözlenmiş, fakat ne maymunlarda ne de sıçanlarda tekrarlanan dozların uygulandığı çalışmalarda görülmemiştir. Sıçanlarda dasatinib trombosit agregasyonunu in vitro olarak inhibe etmiş ve tırnak eti kanamasını in vivo olarak uzatmıştır. Ancak spontan kanama görülmemiştir.
hERG ve Purkinje lif tayinleri in vitro dasatinib aktivitesinin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olabileceğini göstermiştir. Ancak bilinci açık maymunlarda ölçümlenen bir in vivo tek doz çalışmasında QT aralığında veya EKG dalgası formunda bir değişiklik görülmemiştir.
Dasatinib in vitro bakteri hücresi tayinlerinde (Ames testi) mutajen olmamış ve bir in vivo sıçan mikronükleus çalışmasında genotoksik olmamıştır. Bölünen Çin hamsteri over hücrelerinde 60 μg/ml konsantrasyonlara kadar metabolik aktivasyon ile veya tek başına in vitro klastojen olmuştur.
Embriyofetal gelişim çalışmalarında dasatinib embriyoletaliteyi sıçanlarda yavruların boylarındaki düşüş ve hem sıçanlarda hem de tavşanlarda fetusun iskeletindeki farklılıklar ile indüklemiştir. Gerek sıçanlarda ve gerekse tavşanlardaki bu etkiler maternel toksisiteye yol açmayan dozlarda ortaya çıkmıştır. Dasatinibin erkek ve dişi fertilitesi üzerindeki etkileri bilinmemektedir.
Farelerde dasatinib doza bağlı olan ve doz azaltılarak ve/veya dozaj planı değiştirilerek etkinlikle tedavi edilen immunosupresyonu indüklemiştir. Dasatinib fare fibroblastlarında yürütülen bir in vitro nötral kırmızı uptake fototoksisite tayininde fototoksik potansiyel göstermiştir.
 Dasatinib ile hiç bir karsinogenez çalışması yapılmamıştır.
Kontrendikasyonlar

 Dasatinib monohidrata veya diğer bileşenlerine karşı alerjisi olanlarda kontrendikedir. 

İçeriğinde bulunan laktoz nedeniyle, nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Kullanım Yolu
Ağızdan alınır.
Küb' Ün Yenileme Tarihi
 15.07.2010
Müstahzar Adı
SPRYCEL 50 mg Film Kaplı Tablet
Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri
Klinik önemi olan etkileşmeler:
Dasatinib CYP3A4’ün bir substratı ve inhibitörüdür. Dolayısıyla, primer olarak CYP3A4 tarafından metabolize edilen veya onun aktivitesini düzenleyen tıbbi ürünlerin eşzamanlı uygulanmasında etkileşme potansiyeli vardır (bkz bölüm 4.5).
 
Dasatinibin CYP3A4’ü kuvvetle inhibe eden tıbbi ürünler (örn., ketokonazol, itrakonazol, eritromisin, klaritromisin, ritonavir, telitromisin) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib etkinliğini arttırabilir. Bu yüzden, Sprycel alan hastalarda güçlü bir CYP3A4 inhibitörünün eşzamanlı uygulaması önerilmez (bkz bölüm 4.5).
 
Dasatinibin CYP3A4’ü indükleyen tıbbi ürünler (örn., deksametazon, fenitoin, karbamazepin, rifampisin, fenobarbital ya da St. John’s Wort diye de bilinen Hypericum perforatum) ile eşzamanlı kullanımı dasatinib alımını kayda değer oranda azaltıp terapötik başarısızlık riskini potansiyel olarak arttırabilir. Bundan dolayı, Sprycel alan hastalara CYP3A4 indüksiyon potansiyeli daha az olan alternatif terapötik ajanların eşzamanlı uygulaması seçici olarak yapılmalıdır (bkz bölüm 4.5).
 
Dasatinib ile bir CYP3A4 substratının eşzamanlı kullanımı CYP3A4 substratı düzeyini arttırabilir. Dolayısıyla, Sprycel’in örneğin astemizol, terfenadin, sisaprid, pimozid, kinidin, bepridil ya da ergot alkaloidleri (ergotamin, dihidroregotamin) gibi terapötik indeksi dar olan CYP3A4 substratları ile eşzamanlı uygulaması dikkat gerektirir (bkz bölüm 4.5).
 
Dasatinib ile bir H2 blokerin (örn., famotidin), bir proton pompası inhibitörünün (örn., omeprazol) ya da aluminyum hidroksitin/magnezyum hidroksitin eşzamanlı kullanımı dasatinib düzeyini azaltabilir. Dolayısıyla H2 blokerleri ile proton pompası inhibitörleri önerilmez. Aluminyum hidroksit/magnezyum hidroksit ürünleri ise dasatinibden 2 saat önce veya 2 saat sonra uygulanmalıdır (bkz bölüm 4.5).
 
Özel gruplar:
Sprycel ile yapılan klinik çalışmalarda halen orta derece ile ciddi karaciğer fonksiyon bozukluğu olan hastalara dair herhangi bir veri elde edilmemiştir. Orta derece ile ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalara Sprycel uygularken dikkat edilmesi önerilir (bkz bölüm 4.2).
 
Önemli advers ilaç reaksiyonları:
 
Myelosupresyon: Sprycel tedavisi anemi, nötropeni ve trombositopeni ile ilişkilendirilmektedir. Bu belirtiler, ileri faz KML veya Ph+ ALL hastalarında kronik faz KML hastalarında olduğundan daha sık görülür. İlk iki ay her hafta tam kan sayımı yapılmalı, daha sonra aylık olarak veya klinik olarak endike olması halinde daha sık aralıklarla devam edilmelidir. Myelosupresyon genellikle geri dönüşümlü olmuş ve Sprycel geçici olarak kesilerek ya da dozu azaltılarak tedavi edilmiştir (bkz bölüm 4.2 ve 4.8 Laboratuar Test Anormallikleri, Hematoloji). Ciddi (grad 3 veya 4) anemi ve trombositopeni vakaları transfüzyon ile tedavi edilmiştir. Kronik faz KML hastalarında yapılan bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında, günde bir kere 100 mg ile tedavi edilen hastalarda günde iki kere 70 mg ile tedavi edilen hastalardan daha düşük sıklıkta grad 3 ya da 4 myelosupresyon bildirilmiştir; sıvı retansiyonu da günde iki kere tedavi uygulanan hastalarda günde bir kere tedavi uygulananlara göre daha sık bildirilmiştir (bkz bölüm 4.8).
 
Bu nedenle kronik faz KML’li hastalar için önerilen başlangıç dozu günde bir kere 100 mg’dır.
 
Kanama: Bütün klinik çalışmalarda hastaların < %1’inde ciddi santral sinir sistemi (SSS) kanaması görülmüştür. Sekiz vaka fatal olmuş ve bunlardan 5’i CTC (Common Toxicity Criteria) grad 4 trombositopeni ile ilişkilendirilmiştir. Hastaların % 4’ünde ciddi gastrointestinal kanama görülmüş ve genellikle ilacın kesilmesi ve transfüzyon gerekmiştir. Hastaların %2’sinde başka ciddi kanamalar ortaya çıkmıştır. Kanamaya bağlı olayların çoğu tipik olarak ciddi trombositopeni ile ilişkilidir (bkz bölüm 4.8).
 
Trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler veya antikoagülanlar alan hastalar Sprycel klinik çalışmalarına dahil edilmemiştir. Bazı çalışmalarda, eğer hastanın trombosit sayısı > 50.000 mm3 ise antikoagülanların, asetilsalisilik asit ve non steroidal antienflamatuar ilaçların (NSAİİ) SPRYCEL ile eşzamanlı kullanımına izin verilmiştir. Hastaların trombosit fonksiyonlarını inhibe eden tıbbi ürünler ya da antikoagülanlar alması gereken durumlarda dikkatli olmak gerekir.
 
Sıvı retansiyonu: Sprycel sıvı retansiyonu ile ilişkilidir. Bütün klinik çalışmalarda sırası ile hastaların %6’sında ve %1’inde bildirilen ciddi plevral ve perikardiyal efüzyon dahil, hastaların % 9’unda şiddetli seyreden sıvı retansiyonu ile bağlantılı bulunmuştur. Hastaların   < %1’inde karında ciddi sıvı toplanması ve genel ödem rapor edilmiştir. Hastaların < %1’inde ciddi non-kardiyojenik pulmoner ödem bildirilmiştir. Örneğin dispne ya da kuru öksürük gibi plevral efüzyonu düşündüren semptomlar geliştiren hastalar göğüs röntgeni ile değerlendirilmelidir. Ciddi plevral efüzyon torasentez ve oksijen tedavisi gerektirebilir. Sıvı retansiyonu olayları tipik olarak diüretik ve kısa steroid kürleri dahil destekleyici tedavi önlemleri ile iyileştirilmiştir (bkz bölüm 4.8). Faz III doz optimizasyon çalışmalarında günde bir kere doz uygulamasında (kronik faz KML’de günde bir kere 100 mg ve ileri faz KML ya da Ph+ ALL’de günde bir kere 140 mg) günde iki kere 70 mg doz uygulamasına oranla daha düşük sıklıkta sıvı retansiyonu rapor edilmiştir (bkz bölüm 4.8).SPRYCEL’in yaşlılardaki güvenlilik profili gençlerdekine benzer olmakla birlikte, 65 yaş ve üstü hastalarda sıvı retansiyonunun görülme olasılığı daha yüksek olduğundan, bu hastalar yakından izlenmelidir.
 
QT Uzaması: in vitro veriler dasatinibin kardiyak ventriküler repolarizasyonu (QT aralığı) uzatma potansiyeli olduğunu göstermektedir (bkz bölüm 5.3). Sprycel ile tedavi edilen 865 lösemi hastasında yapılan Faz II klinik çalışmalarda QTc aralığında başlangıçtan olan ortalama değişiklik, Fridericia metodu (QTcF) ile, 4 – 6 milisaniyeydi; başlangıçtan itibaren bütün ortalama değişikliklerin üst %95 güven aralıkları < 7 milisaniye olmuştur (bkz kısım 4.8). Faz II/III klinik çalışmalarda Sprycel alan 2182 hastadan onsekizinde advers olay olarak QTc uzaması bildirilmiştir. Onyedi hasta (< %1) > 500 milisaniye QTcF geliştirmiştir. QTc uzaması olan veya bunu geliştirebilecek durumdaki hastalarda Sprycel dikkatli uygulanmalıdır. Hipokalemi veya hipomagnesemili, konjenital uzun QT sendromlu, anti-aritmik ilaçlar alan veya QT uzamasına yol açan başka tıbbi ürünler alan ya da kümülatif yüksek doz antrasiklin tedavisi gören hastalar buna dahildir.
SPRYCEL uygulamadan önce hipokalemi veya hipomagnesemi düzeltilmelidir.
 
Kontrol edilemeyen ya da anlamlı kardiyovasküler hastalığı olan hastalar klinik çalışmalara alınmamıştır.
 
Laktoz: Bu tıbbi ürünün 100 mg’lık günlük dozu 135 mg ve 140 mg’lık günlük dozu 189 mg laktoz içerir. Nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glikoz-galaktoz malabsorbsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.
Pozoloji Ve Uygulama Şekli

 Lösemi tanı ve tedavisinde uzmanlaşmış hekim tarafından tedavi başlatılmalıdır.

Pozoloji:

Sprycel’in kronik faz KML’de önerilen başlangıç dozajı sabah veya akşam olmak üzere günde bir defa oral yoldan uygulanan 100 mg’dır. Önerilen dozaja ulaşmak için Sprycel 20 mg, 50 mg ve 70 mg’lık film kaplı tabletler halinde satışa sunulmuştur (Bkz. Bölüm 4.4, 4.8 ve 5.1).

Sprycel’in akselere, myeloid ya da lenfoid blastik faz (ileri faz) KML ya da Ph+ ALL’de başlangıç dozajı sabah bir tablet ve akşam bir tablet olmak üzere oral yoldan uygulanan  günde iki defa 70 mg’dır. (Bkz. Bölüm 4.8 ve 5.1). Kronik faz KML hastalarında bir Faz III doz optimizasyon çalışmasında plevral efüzyon, konjestif kalp yetmezliği/kardiyak fonksiyon bozukluğu ve miyelosupresyon insidansı günde bir kere 100 mg SPRYCEL ile tedavi edilen hastalarda daha düşük bulunduğu için bu hasta grubunda başlangıç dozu günde 1 kere 100 mg’dır. 

Hastanın yanıtına ve toleransına göre doz arttırılabilir ya da azaltılabilir.

Uygulama sıklığı ve süresi:

Klinik çalışmalarda Sprycel tedavisi hastalığın progresyonuna veya hasta tolere edemeyene kadar devam etmiştir. Tam sitogenetik yanıt (CCyR) alındıktan sonra tedaviyi kesmenin etkisi araştırılmamıştır.

Uygulama şekli:

Tabletler ezilmemeli, kesilmemeli, bütün olarak yutulmalıdır. SPRYCEL yemekle birlikte ya da aç karnına alınabilir.

Doz artırımı:

Yetişkin kronik faz KML hastalarında yapılan klinik çalışmalarda önerilen başlangıç dozajında hematolojik veya sitogenetik yanıt vermeyen hastalarda dozun günde bir kere 140 mg’a artırımına izin verilmiştir.

İstenmeyen etkilerde dozun ayarlanması: 

Miyelosupresyon:

Klinik çalışmalarda miyelosupresyon doza ara verilerek, doz azaltılarak ya da çalışma tedavisi kesilerek tedavi edilmiştir. Gereken durumlarda trombosit transfüzyonu ve kırmızı hücre transfüzyonu yapılmıştır. Dirençli miyelosupresyonu olan hastalarda hematopoetik büyüme faktörü kullanılmıştır.

Doz ayarlama rehberi Tablo 1’de özetlenmiştir. 

 

Tablo 1 Nötropenide ve Trombositopenide Doz Ayarları
Kronik Faz KML
(başlangıç dozu: günde bir kere 100 mg
MNS < 0.5 x 109/l
ve/veya
Trombositler < 50 x 109/l
1    MNS ≥ 1.0 x 109/l ve trombositler ≥ 50 x 109/l olana kadar tedavi kesilir
 
2    Orijinal başlangıç dozu ile tedaviye kaldığı yerden devam edilir.
 
3 Eğer 7 günden daha uzun bir süre trombositler < 25 x 109/l olur ve/veya < 0.5 x 109/l MNS reküransı görülürse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde bir kere 80 mg olarak düşük bir dozla yeniden başlatılır (ikinci episod) ya da tedavi kesilir (üçüncü episod)
Akselere ve Blastik Faz
KML ve Ph+ ALL
(başlangıç dozu: günde iki kere 70 mg BID)
MNS < 0.5 x 109/l
ve/veya
Trombositler < 10 x 109/l
1    Sitopeninin lösemiye bağlı olup olmadığı kontrol edilir (ilik aspirasyonu veya biyopsi).
 
2    Sitopeni lösemiye bağlı değilse, tedavi MNS ≥ 1.0 x 109/l ve trombositler ≥ 20 x 109/l olana dek kesilip orijinal başlangıç dozu ile tekrar başlatılır.
 
3    Sitopeni nüksederse, 1. aşama tekrarlanır ve tedavi günde iki kere 50 mg (ikinci episod) ya da günde iki kere 40 mg (üçüncü episod) olan azaltılmış doz ile tekrar başlatılır.
 
 
MNS: mutlak nötrofil sayımı
 
Hematolojik olmayan istenmeyen etkiler:
 
Eğer Sprycel ile ciddi bir non-hematolojik advers reaksiyon gelişirse, olay çözülene kadar tedavi kesilmelidir. Daha sonra, olayın başlangıçtaki şiddetine göre, tedaviye uygun şekilde azaltılmış bir dozda yeniden başlanabilir.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
 
Böbrek/Karaciğer yetmezliği: Sprycel ile böbrek fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (serum kreatinin & konsantrasyonu normal aralığın üst sınırının >1.5 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinibin ve metabolitlerinin renal klerensi < %4 olduğu için, böbrek yetmezliği olan hastalarda total vücut klerensinde bir azalma beklenmez.
Sprycel ile karaciğer fonksiyonları azalmış olan hastalarda hiç bir klinik çalışma yapılmamıştır (ALT ve/veya AST’ları normal aralığın üst sınırının >2.5 katı olan ve/veya total bilirubini normal aralığın üst sınırının >2 katı olan hastalar çalışmalara alınmamıştır). Dasatinib çoğunlukla karaciğerden metabolize olduğu için, karaciğer fonksiyonu zayıflamışsa dasatinib alımının artması beklenir. Sprycel orta derece ilâ ciddi karaciğer yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (bkz bölüm 4.4 ve bölüm 4.8).
 
Pediyatrik popülasyon: Güvenlilik ve etkililik verileri olmadığından, Sprycel’in 18 yaşından küçük çocuklarda ve adolesanlarda kullanılması önerilmez (bkz bölüm 5.1).
 
Geriyatrik popülasyon: Bu hastalarda klinik bakımdan önem taşıyan yaşa bağlı hiç bir farmakokinetik fark gözlenmemiştir. Yaşlılarda herhangi bir spesifik doz tavsiyesine gerek yoktur.
Raf Ömrü
 36 ay
Ruhsat Numarası(Ları)
 123/89
Ruhsat Sahibi
Bristol-Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi Maslak, 34398 Istanbul
Ruhsat Sahibi
 Bristol Myers Squibb İlaçları Inc. İstanbul Şubesi
Maslak, Istanbul
Tel: 0 212 335 8900
Fax: 0 212 286 2496 - 97
e-mail: ruhsat@bmsilac.com.tr 
 
Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler
 30oC’nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.

 

Terapötik Endikasyonlar

 Sprycel,

  • İmatinib tedavisi altında 3.ayda objektif hematolojik kriterlerle hastalığı ilerleme gösteren kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında 6.ayda tam hematolojik yanıt alınamayan ya da hiçbir sitogenetik  yanıt alınamayan kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında 12.ayda kısmi sitogenetik yanıt alınamayan (Ph+ ≥ % 35) kronik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında ciddi (Grade 3/4 hepatik, cilt veya hematolojik) toksisite gösteren kronik, akselere veya blastik faz KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında akselere faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında blastik faza giren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında ek sitogenetik anomaliler geliştiren KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde,
  • İmatinib tedavisi altında tam hematolojik ya da tam sitogenetik yanıtın kaybı veya mutasyon (T315I hariç) gelişimi olan KML (kronik miyeloid lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde endikedir.
  • Relaps/refrakter Philadelphia kromozomu pozitif (Ph+) ALL (akut lenfoblastik lösemili) yetişkin hastaların tedavisinde çoklu ajanlı kemoterapi şemaları ile birlikte remisyon indüksiyonu sağlamak amacıyla kullanımında endikedir.
Üretici Bilgileri
Bristol-Myers Squibb Co., Princeton, NJ, ABD lisansı ile Bristol-Myers Squibb Company, S.R.L, Anagni, İtalya
Yardımcı Maddeler
Tablet çekirdeği: Laktoz monohidrat, mikrokristalin sellüloz, hidroksipropil sellüloz, kroskarmeloz sodyum, magnezyum stearat
 
Film kaplama: Hipromelloz, titanyum dioksit, makrogol 40
Yardımcı Maddelerin Listesi
Tablet çekirdeği:
Laktoz monohidrat
Mikrokristalin selüloz
Kroskarmelos sodyum
Hidroksipropil sellüloz
Magnezyum stearat
 
Film kaplama:
Hipromelloz
Titanyum dioksit
Macrogol 400