Grubu Beşeri İthal İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma Pfizer İlaçları Ltd.Şti
Marka TORISEL
Etken Madde Kodu SGKFRW-TEMSIROLIMUS Parenteral
Ambalaj Miktarı 1
Ambalaj AMPUL-FLAKON/AMBALAJ
ATC Kodu L01XE09
ATC Açıklaması Temsirolimus
NFC Kodu QC
NFC Açıklaması Parenteral İnfüzyon Flakonları/Şişeleri
Kamu Kodu A11275
Patent Orjinal
Satış Fiyatı 3289,92 TL (2 Mart 2020) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 3289,92 TL (2 Mart 2020)
Kurumun Ödediği
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu NULL
Durumu Şuan eczanelerde satılıyor.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Ambalajın Niteliği Ve İçeriği
Konsantrata ait kap kapak sistemi:
Bütil lastik tıpalı 4 ml’lik şeffaf cam flakon (tip 1 cam) ve geçmeli alüminyum conta.
 
Seyrelticiye ait kap kapak sistemi:
Bütil lastik tıpalı 3 ml’lik şeffaf cam flakon (tip 1 cam) ve geçmeli alüminyum conta
 
Ambalaj boyutu:
1 flakon 1.2 ml Torisel 25 mg/ml konsantrat ve 1 flakon 2.2 ml seyreltici.
Araç Ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin çalışma yapılmamıştır.
İlacı Kullanmadan Önce Dikkat Edilmesi Gerekenler
TORISEL’i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;
  • Temsirolimusa veya TORISEL’in herhangi bir bileşenine aşırı duyarlıysanız (alerjikseniz).
  • Orta veya ileri derecede karaciğer probleminiz varsa.
TORISEL’ i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ
Eğer;
  • Antihistaminlere aşırı duyarlıysanız (alerjikseniz) veya diğer tıbbi nedenlerle antihistamin alamıyorsanız.
  • Sirolimusa (vücudun böbrek naklini reddetmesini önlemek için kullanılır) aşırı duyarlıysanız (alerjikseniz).
  • TORISEL kan glukoz seviyelerini yükseltebilir. Bu durum, insülin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Aşırı susama veya idrar hacminde veya idrara çıkma sıklığında ve miktarında artış olursa,
  • TORISEL bağışıklık sisteminizi zayıflatabilir; dolayısıyla, TORISEL kullanırken enfeksiyon kapma riskiniz varsa,
  • Nefes darlığınız, öksürük ve ateşiniz varsa,
  • Kolesterolünüz varsa ve trigliserit düzeyleriniz yüksekse,
  • Ameliyat olacaksanız, yakın geçmişte önemli bir ameliyat geçirdiyseniz veya ameliyat sonrası iyileşmemiş yaranız varsa,
  • TORISEL ile tedavi sırasında aşı olmayı planlıyorsanız,
  • Geçmişinizde herhangi bir karaciğer probleminiz varsa,
  • Geçmişinizde herhangi bir böbrek yetmezliği veya böbrek probleminiz varsa,
  • 18 yaşın altındaysanız doktorunuz olası yarar ve ilişkili riski göz önünde bulunduracaktır.
  • Yaşınız 65’in üzerinde ise, yüzde şişkinlik veya pnömoni gibi bazı yan etkilerin görülmesi olasılığınız daha fazla olabilir.
  • Serebral hemoraji (beyin kanaması) riskiniz varsa,
  • α-interferon (hepatit ve kanser tedavisinde kullanılan bir ilaç) ile alındığı zaman katarakta sebep olabilir.
  • Daha önceden solunum güçlüğü geçirdiyseniz veya yüzünüzde şişlik oluştu ise,
“Bu uyarılar geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.”
 
TORISEL tedavinize başlamadan önce veya tedavi süresince doktorunuz bilgisayarlı tomografi veya göğüs röntgeni gibi testlerden geçmenizi isteyebilir.
 
TORISEL’in yiyecek ve içecekler ile kullanımı
Greyfurt suyu TORISEL’in kan konsantrasyonlarını arttırabileceğinden birlikte alınmamalıdır.
Yiyecek ve içeceklerin temsirolimus intravenöz uygulanması üzerine etkisi incelenmemiştir.
 
Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
Hamile kadınlarda TORISEL incelenmemiştir. Doktorunuz potansiyel faydanın, doğmamış bebeğe olacak potansiyel riskten yüksek olduğuna karar vermediği sürece TORISEL hamilelik sırasında kullanılmamalıdır. Hamileyseniz veya TORISEL kullanmaya başlamadan önce hamile kalmayı planlıyorsanız doktorunuzu bilgilendirmeniz önem taşımaktadır.
 
Eğer hamile kalma şansınız varsa, TORISEL tedavisi sırasında ve 3 ay sonrasına kadar uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalısınız.
 
Eşinin hamilelik şansı olan erkekler, TORISEL tedavisi sırasında ve 3 ay sonrasına kadar uygun bir doğum kontrol yöntemi kullanmalıdır.
 
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
 
TORISEL’in insan sütüne geçmesine ilişkin bilgi yoktur. Bebeğinizi emzirmeden önce doktorunuzun tavsiyesini almalısınız.
 
Araç ve makine kullanımı:
Araç ve makine kullanma kabiliyeti üzerindeki etkilere dair çalışma yapılmamıştır. Ancak, çok yaygın yan etkileri bulantı, kusma ve uyuma güçlüğüdür. Tedaviden hemen sonra araç kullanmamanız önerilir.
 
TORISEL’in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
Susuz etanol içerir.  
Alkol bağımlılığı olanlar için zararlı olabilir.
 
Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
 
Diğer ilaçlarla birlikte kullanımı
Bu ifadelerin belirli bir süre önce kullanılmış veya gelecekte bir zaman kullanılacak ürünlere de uygulanabileceğini lütfen dikkate alınız.
 
Bazı ilaçlar TORISEL’in parçalanmasını veya metabolizmasını etkileyebilmektedir. Özellikle, aşağıdaki ilaçlardan birini kullanıyorsanız doktorunuzu bilgilendirmelisiniz:
  • Proteaz inhibitörleri (HIV tedavisinde kullanılır)
  • Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan antibiyotikler ve antifungaller
  • Depresyon tedavisinde kullanılan nefazodon veya seçici serotonin geri-alım inhibitörleri
  • Anti epileptik ilaçlar, örneğin karbamazepin, fenitoin ve barbituratlar
  • HIV’li ve diğer hastalarda enfeksiyonların tedavisinde kullanılan rifabutin
  • Enfeksiyonların tedavisinde kullanılan rifampisin
  • St John’s Wort (hypericum perforatum)
  • Anjiotensin- dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörleri
  • Amiyodaron gibi aritmi tedavisinde kullanılan, hem suda hem de yağda çözünebilen ilaçlar
  • Yüksek kolesterol tedavisinde kullanılan kan kolesterol seviyesini düşürücü ilaçlar.
Eğer reçeteli yada reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.
İlacın Olası Yan Etkileri Nelerdir
Tüm ilaçlar gibi, TORISEL’in içeriğinde bulunan maddelere duyarlı olan kişilerde yan etkiler olabilir.
 
Yan etkiler aşağıdaki kategorilerde gösterildiği şekilde sıralanmıştır:
Çok yaygın: 10 hastanın en az 1 inde görülebilir .
Yaygın: 10 hastanın birinden az, fakat 100 hastanın birinden fazla görülebilir.
Yaygın olmayan: 100 hastanın birinden az, fakat 1000 hastanın birinden fazla görülebilir.
Seyrek: 1.000 hastanın birinden az görülebilir.
Çok seyrek: 10.000 hastanın birinden az görülebilir.
 
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:Asteni, ödem (yüzde görülen ve periferik ödem dahil)*, ağrı, pireksi, göğüs ağrısı, mukozal inflamasyon (mukozitis).
Yaygın:Yaraların iyileşmesinde yavaşlama, titreme.
 
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Anemi, trombositopeni.
Yaygın:Nötropeni, lökopeni, lenfopeni.
 
Vasküler hastalıkları
Yaygın:Hipertansiyon, venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli [fatal sonuçlanabilen])*, tromboflebit.
 
Göz hastalıkları
Yaygın:Konjunktivit (lakrimasyon dahil)*.
 
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:Perikardiyal efüzyon (müdahale gerektiren, hemodinamik açıdan anlamlı perikardiyal efüzyon dahil).
 
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:Bulantı, ishal, karın ağrısı, kusma, stomatit (aftöz stomatit, ağızda ülserasyon, stomatit, glossit, ağızda ağrı dahil)*.
Yaygın:Abdominal distansiyon, gingivit.
Yaygın olmayan:Barsak perforasyonu.
 
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:Alerjik (aşırı duyarlılık) / infüzyon reaksiyonları (hayatı tehdit eden ve nadir ölümcül reaksiyonlar dahil).
 
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın:Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (selülit, herpes zoster, herpes simpleks, bronşit, abse, enfeksiyon)*, farenjit, idrar yolu enfeksiyonlar
(disüri, hematuri, sistit, sık idrara çıkma dahil), rinit.
Yaygın:Folikülit, pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu.
 
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:Anoreksi, hiperlipemi, hiperglisemi/diabetes mellitus*, hiperkolesterolemi, hipokalemi,
Yaygın:Hipofosfatemi.
 
Araştırmalar
Çok yaygın:Kan kreatinininde yükselme.
Yaygın:Aspartat aminotransferazında artış ve alanin aminotransferazında artış.
 
Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:Sırt ağrısı, atralji
Yaygın:Miyalji (bacak krampları dahil)*.
 
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın:Dispne, öksürük, epistaksis.
Yaygın:Pnömoni (fatal pnömoni dahil) (bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri), plevral efüzyon.
 
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:Döküntü (kaşıntılı döküntü, makulopapüler döküntü, püstüler döküntü, egzema dahil)*, pruritis, tırnak bozuklukları, kuru cilt, akne.
Yaygın: Eksfoliyatif dermatit.
 
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Disgozi (kötü tat).
Yaygın:Agozi (tat alma duygusunu kaybetme), somnolans, sersemlik, parestezi.
Yaygın olmayan:Konvülsiyon, intraserebral kanama.
 
Böbrek ve üriner hastalıklar
Yaygın:Böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlar dahil).
 
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:İnsomnia.
Yaygın: Depresyon, anksiyete.
 
*Hastalar, TORISEL tedavisinin, diyabeti (şeker hastalığı) olan veya olmayan hastalarda kan şeker (glukoz) seviyelerinde artış ile ilişkili olabileceği hakkında bilgilendirilmelidir.
 
Böbrek hücreli karsinom için temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenen, ancak manto hücreli lenfoma için temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenmeyen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır: Vücudun alerji oluşturan maddelere karşı verdiği çok şiddetli yanıt, ani aşırı duyarlılık göstermesi (anaflaksi), yaraların iyileşmesinde bozukluk olması, ölümcül sonuçları olan böbrek yetmezliği, kalp çevresinde sıvı toplanması (perikardiyal efüzyon) (müdahaleyi gerektiren hemodinamik açıdan önemli perikardiyal efüzyonlar dahil), yüz, gövde ve ekstremitelerde görülen şiddetli bir spazm veya seri ani kasılmalar (konvülsiyon) ve akciğerdeki damarların tıkanması (pulmoner emboli).
 
Hastalar, TORISEL’in diyabeti olan ya da olmayanlarda kan glukoz düzeylerini yükseltebileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
 
Çocuklarda Toriselle ilişkilendirilen yan etkiler, genellikle yetişkinlerde görülenlerle aynıdır. En yüksek oranda raporlanan yan etkiler: Kanla ilgili olanlar (hematolojik) (anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolestorolemi, hiperlipemi, hiperglisemi, serum aspartat aminotransferazların (AST) ve alanin amitransferazların (ALT) plazma seviyelerinin artışı, ve sindirim (mukozit, stomatit, bulantı kusma) ile ilgili olanlardır.
 
Pazarlama sonrası bildirilen yan etkiler:
Ürün pazara çıktıktan sonra Stevens-Johnson sendromu (Ciltte ve göz çevresinde kan oturması, şişlik ve kızarıklıkla seyreden iltihap) ve rabdomiyoliz (iskelet kası yıkımı) gibi yan etkiler de bildirilmiştir.
 
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız, doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.
İlaç Nasıl Kullanılır
Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
Doktorunuzun reçete ettiği sürece TORISEL kullanmaya devam etmeniz önem taşımaktadır.
 
Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.
 
TORISEL tedavisine, artık tedaviden beklenen yarar sağlanamayınca kadar veya beklenmeyen yan etkiler görülünceye kadar devam edilmesi gerekir.
 
Uygulama yolu ve metodu:
TORISEL her zaman bir doktor veya sağlık görevlisi tarafından hazırlanır ve size verilir.
 
TORISEL intravenöz yoldan (damar içine) infüzyon olarak verilir.
 
TORISEL’in önerilen dozu haftada bir kez 30–60 dakika süresince verilen 25 mg’dır. TORISEL almadan yaklaşık 30 dakika önce doğrudan damar içi yolla antihistaminik (TORISEL’e karşı alerjik reaksiyonları engellemek açısından) enjeksiyonu yaptırmanız gerekmektedir.
 
Değişik yaş grupları:
 
Çocuklarda kullanımı:
18 yaşının altındaki hastalarda TORISEL kullanımına dair sınırlı deneyim bulunmaktadır. Çocuklarda kullanılması tavsiye edilmez.
 
Yaşlılarda kullanımı:
Yaşlı hastalara özgü doz ayarlaması önerilmemektedir.
 
Özel kullanım durumları:
 
Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Doktorunuz hastalığınıza bağlı olarak ilacınızın dozunu belirleyecek ve size uygulayacaktır.
 
Eğer TORISEL’in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.
 
Kullanmanız gerekenden daha fazla TORISEL kullandıysanız:
TORISEL’den kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
 
TORISEL’i kullanmayı unutursanız
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
 
TORISEL ile tedavi sonlandırıldığındaki oluşabilecek etkiler
Doktorunuz tarafından belirtilmedikçe, tedaviyi durdurmayınız. Tedavi doktor kontrolünde sonlandırılacaktır.
İlaç Nedir Ve Niçin Kullanılır
TORISEL 25 mg/ml IV İnfüzyonluk Çözelti İçeren Flakon, doktorunuz veya diğer bir sağlık görevlisi tarafından hazırlanacak ve size verilecek olan steril sıvı konsantratıdır.
 
TORISEL tümör hücrelerinin büyümesi ve bölünmesini engelleyen seçici mTOR (memelilerde rapamisinin hedefi) inhibitörüdür. 
 
Her TORISEL ambalajında, infüzyonluk çözelti İçeren bir flakon TORISEL konsantratı ve bir flakon seyreltici yer almaktadır.
 
TORISEL böbrek dokusu dışına yayılmış böbrek hücresi kanserinin (metastatik renal hücreli karsinom) tedavisi için reçete edilmektedir.
İlaç Saklanma Koşulları Nasıldır
TORISEL’i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
 
TORISEL’i 2°C–8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklayınız. Dondurmayınız.
Flakonlar, ışıktan korumak için dış kutunun içinde saklanmalıdır.
 
1.8ml çözücüsüyle ilk seyreltme işlemi yapılmış olan seyreltilmiş ürün, 20°C- 25°C arası kontrollü oda ısısında 24 saate kadar stabildir ve daha sonraki seyreltilme aşamasına kadar ışıktan korunmalıdır.
 
Sonraki seyreltme işlemlerinde, ürün (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür karışım çözeltisi ile hazırlandıktan sonra 25°C’nin altında, aşırı güneş ışığından korunarak saklanmalı ve 6 saat içinde kullanılmalıdır.
 
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız
TORISEL’i son kullanma tarihinden önce kullanınız.
 
İlk iki rakam ayı; sonraki dört rakam yılı ifade etmektedir.
Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası
“Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.
 
Uygulama talimatları:
TORISEL 2–8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalı ve ışıktan korunmalıdır.
Muameleler ve karışımların hazırlanması sırasında TORISEL aşırı oda ışığı ve güneş ışığından korunmalıdır. 
 
Uygulamadan önce çözeltinin ve kabın elverdiği ölçüde, TORISEL gözle incelenerek, partikül maddesi ve renk kaybı olup olmadığı denetlenmelidir.TORISEL ile temas eden torba/şişeler cam, polyolefin veya polietilenden üretilmiş olmalıdır.
 
Her TORISEL dozunun başlangıcından 30 dakika önce, hastaya 25–50 mg intravenöz difenhidramin (veya benzeri antihistamin) tedavisi uygulanmalıdır. TORISEL infüzyonu sırasında aşırıduyarlık reaksiyonları gelişirse infüzyon durdurulmalıdır.
 
 
Seyreltme
Her TORISEL flakonu aşağıdaki talimatlara göre seyreltici ile seyreltilmelidir.
Her flakondan elde edilen gerekli miktar (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin 250 ml’si içinde enjekte edilmelidir.
TORISEL uygulama çözeltisi hazırlanırken, aşağıda belirtilen iki aşamalı seyreltme süreci aseptik şekilde izlenmelidir:
 
Aşama 1:
Birlikte gelen seyrelticiden 1.8 ml, TORISEL flakonuna enjekte edilir. Flakon ters çevrilerek iyice karıştırılır. Tıbbi ürün konsantrasyonu 10 mg/ml olacaktır. Hava kabarcıklarının dinmesi için yeterli süre verilir. Çözelti berraktan hafif bulanığa, renksiz ila açık sarı – sarı renktedir ve görünür partiküller içermez. İlaç konsantresinin 1.2 ml’si toplam 30 mg müstahzar içermektedir. 1.2 ml ilaç konsantresi 1.8 ml seyreltici ile birleştiğinde, toplam 3.0 ml’lik hacim elde edilir. 3.0 ml’de 30 miligram (30 mg) müstahzar = 10 mg/ml müstahzara eşittir. Tıbbi ürün konsantresi–seyreltici karışımı, 20° - 25°C oda sıcaklığında 24 saate kadar stabildir.
 
Aşama 2:
Aşama 1’den gereken miktarda çözelti çekilerek, hızla (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin 250 ml’si içinde enjekte edilir ve uygun karışım sağlanır. Torba veya şişe ters çevrilerek bu karışım karıştırılır. Aşırı çalkalama köpüklenemeye neden olabileceğinden, kaçınılmalıdır.
 
Uygulama
  • Son haline seyreltilmiş çözeltinin uygulaması, TORISEL sodyum klorür çözeltisine eklendiği andan itibaren altı saat içinde tamamlanmalıdır.
  • TORISEL haftada bir kez 30–60 dakikalık sürede uygulanır. İlacın doğru verilmesinin sağlanması için tercih edilen uygulama yolu, infüzyon pompası kullanımıdır.
  • Uygun uygulama malzemeleri, aşırı ilaç kaybından kaçınmak ve di-(2-etilheksil)ftalat (DEHP) ekstraksiyonunun hızını düşürmek amacıyla cam, poliyolefin veya polietilenden üretilmiş olmalıdır. 
Uygulama malzemeleri, uygun filtre ile donanmış, di-(2-etilheksil)ftalat olmayan, polivinil klorür olmayan tüplerden oluşmalıdır.
 
Uygulama için, çapı 5 mikrondan büyük olmayan iç filtre önerilmektedir. Eğer uygulama setinin kendi içinde in-line filtresi yoksa, karışım hastanın damarına ulaşmadan önce setin sonunda bir noktaya filtre eklenmelidir (son-filtre). Por büyüklüğü 0.2 mikronla 5 mikron arası değişen farklı son-filtreler kullanılabilir. İn-line filtre ve son-filtrenin birlikte kullanımı önerilmemektedir.
 
  • TORISEL hazırlandığında, polivinil klorürden di-(2-etilheksil)ftalat ekstraksiyonu hızını artırdığı bilinen, polisorbat 80 içermektedir. Bu durum TORISEL’in hazırlanması ve uygulanması sırasında, hazırlanmanın ardından polivinil klorür kapta saklama süresini de içerecek şekilde dikkate alınmalıdır.
Bölüm Pozoloji ve uygulama şekli' nde belirtilen önerilerin yakından takip edilmesi önem taşımaktadır.
Beşeri Tıbbi Ürünün Adı
TORISEL® 25mg/ml IV infüzyonluk çözelti içeren flakon.
Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşimler Ve Diğer Etki
Etkileşim çalışmaları yalnız yetişkinlerde yapılmıştır.
 
Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı
Eşzamanlı olarak temsirolimus ve ADE inhibitörleri alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir.
 
CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar:
TORISEL’in, güçlü bir CYP3A4/5 indükleyicisi olan rifampisin ile birlikte uygulanmasının, intravenöz uygulamadan sonra temsirolimus C-maks (maksimum konsantrasyon) ve EAA (Eğri altında alan) üzerine anlamlı etkisi olmamıştır, ancak sirolimus C-maks % 65 ve EAA % 56 oranında azalmış, toplam EAA (temsirolimus EAA + sirolimus EAA) yalnız temsirolimus tedavisine göre % 41 azalmıştır. Dolayısıyla, CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır. Alternatif tedavi uygulanamıyorsa, renal hücreli karsinomu olan hastalarda haftalık 50 mg’a kadar intravenöz doz düşünülmelidir. (bakınız bölüm 4.4 Özel kullanım uyarıları ve önlemleri)
 
CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar:
TORISEL’in güçlü bir CYP3A4 inhibitörü olan ketokonazol ile birlikte uygulanmasının, temsirolimus Cmaks ve EAA üzerine anlamlı etkisi olmamıştır; ancak sirolimus EAA 3.1 kat artmış ve toplam EAA yalnız TORISEL tedavisine göre 2.3 kat artmıştır. CYP3A4 aktivitesinin güçlü inhibitörü olan maddeler (örneğin, proteaz inhibitörleri, antifungaller, makrolit antibiyotikler, nefazodon ve seçici serotonin geri-alım inhibitörleri) sirolimus kan konsantrasyonlarını artırmaktadır.
 
TORISEL ve güçlü CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanların birlikte uygulanmasından kaçınılmalıdır (bakınız bölüm 4.4). Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, sadece 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmalı ve 25 mg’dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda, eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır.
 
CYP2D6 ve CYP3A4 tarafından metabolize edilen ilaçlarla etkileşimler:
23 sağlıklı denekte, 25 mg temsirolimus ile birlikte uygulandığında CYP2D6 sübstratı olan desipramin konsantrasyonu etkilenmemiştir. Renal hücreli karsinomlu hastalarda CYP2D6 tarafından metabolize edilen ajanlar ile TORISEL ile birlikte uygulandığında, klinik olarak anlamlı bir etki beklenmemektedir.
 
P-glikoprotein substratı olan ilaçlarla etkileşimler
Bir in vitro çalışmada temsirolimus, P-glikoprotein (P-gp) substratlarının transportunu 2 μM IC50 değeri ile inhibe etmiştir. P-gp inhibisyonunun in vivo etkileri araştırılmamıştır.
 
Amfifilik ajanlar:
Temsirolimus sıçanlarda fosfolipidozis ile ilişkilendirilmiştir. Temsirolimus verilen fare veya maymunlarda ya da temsirolimus tedavisi gören hastalarda fosfolipidozis görülmemiştir. Temsirolimus verilen hastalarda fosfolipidozis bir risk olarak gösterilmemiştir ancak olmasına rağmen, temsirolimusun amiodaron veya statinler gibi diğer amfifilik ajanlarla birlikte verilmesi amfifilik pulmoner toksisite riskini arttırabilir.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
 
Pediyatrik popülasyon:
Hiçbir etkileşim çalışması yapılmamıştır.
Doz Aşımı Ve Tedavisi
TORISEL intravenöz doz aşımının belirgin bir tedavisi yoktur. TORISEL kanserli hastalara 220 mg/m2’ye kadar yüksek tekrarlayan intravenöz dozlarda güvenle uygulanmıştır.
Etkin Maddeler

Her flakon 25 mg/ml temsirolimus içerir.

Farmakodinamik Özellikler
Farmakoterapötik grup: Protein Kinaz İnhibitörleri
ATC kodu: L01XE09
 
Konsantrasyon-Etki İlişkisi
30 sağlıklı denekte, damar içi yolla uygulanan temsirolimus tedavisinin kan dolaşımındaki lenfositlerde bulunan S6-ribozomal proteininin fosforilasyonundaki inhibisyon üzerine etkileri incelenmiştir. Elde edilen veriler, protein-fosforilasyonundaki inhibisyonun hızlı ve doza bağımlı olduğunu göstermiştir. Temsirolimusun 25 mg’lık tek bir enjeksiyonunu tabiken S6-ribozomal proteininin, %20 ve %50 oranında ve en az 8 ve 3 gün süre ile olmak üzere inhibe edildiği gösterilmiştir.
 
Kardiyak repolarizasyon üzerindeki etkiler (Ayrıntılı QT/QTc Çalışması)
Randomize, kontrol grubuna plasebo ve moxifloksasin verilen, 2 dönemi çapraz, 3. dönemi ardışık olarak yapılan çalışmada 58 sağlıklı gönüllüye tek doz 25 mg IV temsirolimus uygulanmıştır. QT/QTc interval süreleri üzerinde konsantrasyonla ilişkili etki gözlemlenmemiştir.
 
Etki mekanizması:
Temsirolimus mTOR’un (memelilerde rapamisinin hedefi) seçici inhibitörüdür. Temsirolimus bir hücre içi proteine (FKBP–12) bağlanır ve protein-ilaç kompleksi bağlanarak hücre bölünmesini kontrol eden mTOR aktivitesini inhibe eder. Temsirolimus, FKBP-12’nin yokluğunda, yüksek konsantrasyonlarda (10-20 μM), in vitro olarak mTOR’a bağlanabilir ve inhibe edebilir. Hücre büyümesi inhibisyonunda bifazik doz yanıtı gözlenmiştir. Yüksek konsantrasyonlar, in vitro olarak hücre büyümesinde tam inhibisyon ile sonuçlanmıştır; buna karşılık tek başına FKBP-12/temsirolimus kompleksinin aracılık ettiği inhibisyon, hücre proliferasyonunda yaklaşık %50 azalma sağlamıştır. mTOR aktivitesinin inhibisyonu, D tipi siklinler, c-myc ve ornitin dekarboksilaz gibi hücre döngüsünü düzenleyici proteinlerin translasyonunda seçici kesilmeye sebep olarak, tedavi edilen tümör hücrelerinde G1 büyümesinin durmasıyla sonuçlanır. Aktivitesi inhibe edildiğinde, fosforilleme yeteneği ve dolayısıyla hücre bölünmesini kontrol eden protein translasyon faktörlerinin (4E-BP1 ve S6K, PI3 kinaz/AKT yolunda her ikisi de mTOR’un genetik zincirde ilerleme bölgesidir) aktivitesini kontrol etme özelliği bloke edilmiş olur.
 
Hücre döngüsü proteinlerini düzenlemenin yanı sıra, mTOR HIF–1 ve HIF–2 alfa (hypoxia-inducible factor) translasyonunu da düzenlemektedir. Bu transkripsiyon faktörleri, tümörlerin hipoksik mikroçevrelerine uyum sağlama ve anjiojenik faktör olan vasküler endotelyal büyüme faktörü (VEGF) üretme kabiliyetini düzenlemektedir. Dolayısıyla, temsirolimusun anti tümör etkisinin bir kısmı da, tümörde ve tümör mikroçevresinde HIF ve VEGF seviyelerini baskılama ve böylece damar gelişimini zayıflatma özelliğinden kaynaklanmaktadır.
 
Farmakodinamik etkiler
 
Klinik etkinlik
 
Renal hücreli karsinom
İlerlemiş renal hücreli karsinom tedavisinde TORISEL’in etkinlik ve güvenilirliği aşağıda belirtilen iki randomize klinik çalışmada incelenmiştir:
 
Çalışma 1
Çalışma 1, faz 3, çok merkezli, üç kollu, randomize, açık etiketli bir çalışmadır ve ilerlemiş renal hücreli karsinomu daha önce tedavi edilmemiş ve önceden seçilmiş 6 prognostik risk faktöründen (ilk renal hücreli karsinomu teşhisinden randomizasyona kadar geçen süre bir yıldan az, Karnofsky performans skalası 60 veya 70, hemoglobin normalin alt sınırının altında, düzeltilmiş kalsiyum 10 mg/dL’den fazla, laktat dehidrogenaz > normalin üst sınırının 1.5 katı, birden fazla metastatik organ bölgesi) en az 3’üne sahip olan hastalarda yapılmıştır. Birincil çalışma sonlanım noktası genel sağkalımdır (OS). İkincil sonlanım noktaları arasında, progresyonsuz sağkalım (PFS), objektif cevap oranı (ORR), klinik fayda oranı, tedavi başarısız olana kadar geçen süre (TTF) ve kaliteye göre ayarlanmış sağkalım ölçümü yer almaktadır. Hastalar nefrektomi geçmişlerine göre coğrafi olarak üç gruba ayrılmıştır ve rasgele (1:1:1), yalnız interferon alfa (INF-α) (n=207), yalnız TORISEL (haftalık 25 mg; n=209) veya INF-α ve TORISEL kombinasyonu (n=210) alacak şekilde düzenlenmiştir.
 
Kombinasyon kolu, IFN-α ile karşılaştırıldığında klinik olarak pozitif bir yarar-risk oranı sergilememiştir. 15 mg temsirolimus ve IFN-α’nın kombinasyonu ile yapılan tedavi, IFN-α veya 25 mg temsirolimus tek başına uygulanmasıyla gözlenen yan etkilerle karşılaştırıldığında bazı grad 3-4 yan etkilerin insidansında (kilo kaybı, anemi, nötropeni, trombositopeni ve mukozal yangı) istatistiki açıdan önemli bir artışla sonuçlanmıştır. TORISEL 15 mg ve INF-α kombinasyonu yalnız INF-α ile karşılaştırıldığında genel sağkalımda anlamlı bir artış sergilememiştir (medyan 7.3 aya karşı 8.4 ay, hazard oranı=0.95, p=0.6965).
 
Yalnız TORISEL 25 mg ve yalnız IFN-α kollarına ilişkin bilgi bu bölüme dahil edilmiştir. Demografik ve çalışma popülasyonunun karakteristik özellikleri Tablo 1’ de gösterilmiştir. Temel demografik ve hastalık özellikleri tedavi kollarına karşı iyi derecede dengelenmiştir.
 
 Tablo 1: Klinik Çalışma 1’deki Hastalar için Demografik ve Diğer Temel Özellikler
 

Özellikler
25 mg enjeksiyon için Temsirolimus Konsantrasyonu
n (%)
IFN- α
n (%)
Tedavi kolundaki toplam hasta sayısı
209
207
Yaş
   < 65 yaş
   ≥ 65 yaş
 
145 (69.4)
64 (30.6)
 
142 (68.6)
65 (31.4)
Cinsiyet
   Kadın
   Erkek
 
70 (33.5)
139 (66.5)
 
59 (28.5)
148 (71.5)
Irk
   Beyaz
   Asyalı
   Siyah
   Diğer
 
186 (89.0)
6 (2.9)
9 (4.3)
8 (3.8)
 
191 (92.3)
4 (1.9)
8 (3.9)
4 (1.9)
Önceden nefrektomi yapılmış mı?
   Hayır
   Evet
 
70 (33.5)
139 (66.5)
 
68 (32.9)
139 (67.1)
Temeldeki hastalığın safhası
   Safha IV
   Nükseden safha II
   Nükseden safha III
 
200 (95.7)
1 (0.5)
8 (3.8)
 
201 (97.1)
1 (0.5)
5 (2.4)
Başlıca hücre tipi
   Açık
   Belirsiz
   Açık değil
   Bilinmiyor
 
169 (82.0)
24 (11.7)
13 (6.3)
3
 
170 (82.5)
23 (11.2)
13 (6.3)
1

 
 
Çalışma 1’de, TORISEL birincil sonlanım noktası olan OS’de (randomizasyondan ölüme kadar geçen süre) INF-α ile karşılaştırıldığında istatiksel olarak anlamlı bir avantajla ilişkilendirilmiştir. TORISEL kolu INF-α kolu ile karşılaştırıldığında, medyan OS’de % 49 artış sergilemiştir.
 
Resim 1, Çalışma 1’deki OS’nin bir Kaplan-Meier eğrisidir. Temsirolimusun aynı zamanda PFS (randomizasyondan hastalığın ilerlemesi veya ölüme kadarki süre, son tümör değerlendirme tarihinde durdurulmuş), TFF (randomizasyondan hastalığın ilerlemesi, ölüm, istemeyen bir etkiden dolayı tedaviden çekilme, gönüllü onayın çekilmesi veya takipte kayba kadarki süre) ve yarar oranı (tam cevap, kısmi cevap veya stabil hastalık ≥24 hafta)’nin ikinci bitiş noktasında, INF-α üzerine istatistiksel olarak önemli avantajlar sağlar. PFS, ORR ve klinik yarar oranının değerlendirmeleri, tümör cevabının RECIST temelli kriterleri kullanılarak yapılan körleştirilmiş bağımsız radyolojik değerlendirmesine dayanmaktadır. TTF, hastalığın ilerlemesi üzerine araştırmacının değerlendirmesini ölçmektedir. Etkinlik sonuçları Tablo 2’de özetlenmiştir.
 
 
 
Resim 1: Genel Sağkalım için Kaplan-Meier Eğrileri - Çalışma 1

 

Tablo 2: TORISEL Çalışması 1’deki Etkinlik Sonuçlarının Özeti
 
Parametre
 
Temsirolimus Enjeksiyonluk Konsantre
n = 209
 
IFN-α
n = 207
 
P-değeria
Risk Oranı
(%95 GA)b
Medyan Genel Sağkalım
Ay (%95 GA)
10.9 (8.6, 12.7)
 
7.3 (6.1, 8.8)
 
0.0078*
 
0.73 (0.58, 0.92)
 
Medyan Progresyonsuz Sağkalım
Ay (95% GA)
5.6 (3.9, 7.2)
 
3.2 (2.2, 4)
 
0.0002
 
0.66 (0.53, 0.81)
 
Genel Cevap Oranı
% (95% GA)
8.6 (4.8, 12.4)
 
4.8 (1.9, 7.8)
 
0.1232c
 
NA
 
Tedavi Başarısız olana kadar geçen süre medyanı
Ay (95% GA)
3.8 (3.5, 3.9)
 
1.9 (1.7, 1.9)
 
<0.0001
 
0.61 (0.50, 0.74)
 
Klinik Fayda Oranı
% (95% GA)
32.1 (25.7, 38.4)
 
15.5 (10.5, 20.4)
 
<0.0001c
 
NA
 
 
GA = güven aralığı; NA = uygulanamaz
* bir karşılaştırmanın istatiksel olarak anlamlı sayılması için p-değerinin <0.0159 olması gereklidir (O’Brien-Fleming’in 446 ölümde sınırı)
a. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Log-sıralama testine dayanmaktadır
b. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Cox orantısal hazard modeline dayanmaktadır
c. Nefrektomi geçmişi ve bölgeye göre sıralanmış Cochran-Mantel-Haenszel testine dayanmaktadır.
 
 
Klinik Çalışma 1’de, temsirolimus ile tedavi edilen hastaların %31’i 65 veya daha ileri yaştadır. 65 yaşın altındaki hastalarda, IFN-α ile tedavi edilenlere kıyasla genel medyan sağkalım süresi 12 ay (%95 GA 9.9-14.5) ve risk oranı 0.62’dir (%95 GA 0.47-0.82). 65 yaş ve üzerindeki hastalarda, IFN-α ile tedavi edilenlere kıyasla genel medyan sağkalım süresi 8.6 ay (%95 GA 6.4-11.5) ve risk oranı 1.08’dir (%95 GA 0.71-1.63).
 
Kaliteye göre ayarlanmış sağkalım
Kaliteye göre ayarlanmış sağkalım Q-TWiST yaklaşımı kullanılarak tedavi grupları arasında karşılaştırılmıştır. Bazal durumda, 12. ve 32. haftalarda, grad 3 veya 4 toksisite bildirildiğinde, relaps veya progresyon görüldüğünde veya çalışmadan geri çekilme olursa EuroQoL 5D (EQ-5D) skalası doldurularak toksisite varlığı veya yokluğu veya progresyona dayanarak, hasta tarafından sağkalıma değer biçilmiştir. TORISEL 25 mg, IFN-α ile karşılaştırıldığında yaklaşık 1.3 ay (5.7 aya karşılık 7.0 ay, %23) süreli, zaman kalitesine göre ayarlanmış sağkalımda istatiksel olarak anlamlı artış (Q-TWiST) ile ilişkilendirilmiştir.
 
Çalışma 2
Çalışma 2, randomize, çift kör, çok merkezli, ayakta hasta çalışmasıdır ve daha önce tedavi gören ilerlemiş renal hücre karsinomu hastalarına uygulandığında, temsirolimusun üç farklı doz seviyesinin etkinlik, güvenilirlik ve farmakokinetiğini değerlendirmek amacıyla yapılmıştır. Birincil etkinlik sonlanım noktası objektif cevap oranıdır (ORR). Klinik fayda oranı, PFS ve OS de değerlendirilmiştir. PFS, ilk TORISEL dozundan hastalığın progresyonu veya ölüme kadar geçen süre olarak tanımlanmıştır. Yüz on bir hasta (111) rasgele 1:1:1 oranında, haftalık intravenöz 25 mg, 75 mg veya 250 mg TORISEL alacak şekilde dağılmıştır. 25 mg kolunda, tüm hastaların metastatik hastalığı vardır; 4’ü (%11) daha önce kemo veya immünoterapi görmemiştir; 17’si (%47) daha önce bir tedavi görmüştür ve 15’i (% 42) renal hücreli karsinom için 2 veya daha çok tedavi görmüştür. 27’si (%27.75) nefrektomi geçirmiştir. 24’ünde (%24.67) ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) performans skalası (PS)=1’dir, ve 12’sinde (%33) ECOG PS=0’dır.
 
Haftalık 25 mg TORISEL ile tedavi edilen hastalarda, medyan genel sağkalım (OS) 13.8 aydır (% 95 GA: 9.0, 18.7 ay); medyan progresyonsuz sağkalım (PFS) 6.3 ay (% 95 GA: 3.6, 7.8 ay); objektif cevap oranı (ORR) % 5.6 (% 95GA: 0.7, %18.7) ve klinik fayda oranı % 52.8’dir (% 95 GA: 35.5, % 69.6).
 
Pediyatrik popülasyon:
 
TORISEL, faz I/II güvenlilik ve tanı koymaya yönelik bir farmakodinamik çalışmada, relaps/refrakter solid tümörleri olan toplam 71 pediyatrik hastada (1 ila 21 yaş) incelenmiştir:
 
  1. Kısımda, ilerlemiş rekürren/refrakter solid tümörleri olan 19 pediyatrik hastaya, üç haftalık döngüde haftada bir kez 60 dakikalık IV infüzyon yoluyla 10 mg/m2 ila 150 mg/m2 doz aralığında TORISEL verilmiştir. 2. Kısım için belirlenen doz 75 mg/m2’dir.
  2. Kısımda, rekürren/relaps nöroblastom, rabdomiyosarkom ya da yüksek dereceli gliyomu olan 52 pediyatrik hastaya haftada bir kez 75 mg/m2 dozda TORISEL verilmiştir. Toplam yanıt oranı %1.9’dur. Haftada bir kez 75 mg/m2 dozda uygulanan TORISEL’in, rekürren/relaps nöroblastom, rabdomiyosarkom ya da yüksek dereceli gliyomu olan pediyatrik hastalarda etkinliğinin yetersiz olduğu belirlenmiştir.
Farmakokinetik Özellikler
Genel Özellikler
 
Emilim:
Kanserli hastalarda tek doz intravenöz 25 mg TORISEL dozunun uygulanmasını takiben, kanın tamamında ortalama C-maks 585 ng/ml (varyasyon katsayısı, CV=%14) ve kanda ortalama EAA 1627 ng.h/ml’dir (CV=%26). 3 hafta süreyle 175 mg ve ardından haftada 75 mg alan hastalarda, 1. haftada infüzyon sonu kan C-max 2457 ng/ml, 3. haftada ise 2574 ng/ml olarak tahmin edilmiştir.
 
Dağılım:
Temsirolimus tam kan konsantrasyonları ve dağılımda polieksponensiyel düşüş sergilemektedir ve bu durum kan hücrelerindeki FKBP-12’ye tercihli bağlanmasından kaynaklanabilmektedir. Bağlanmanın ortalama (standart sapma, SD) ayrışma sabiti (Kd) 5.1 (3.0) ng/ml’dir ve kan hücrelerindeki bağlanma yerlerinin %50’sinin dolu olduğu konsantrasyonu belirtmektedir. Temsirolimus dağılımı doza bağlıdır ve kan hücrelerinde ortalama (yüzde 10, yüzde 90) maksimal spesifik bağlanma 1.4 mg’dır (0.47–2.5 mg). Tek doz intravenöz 25 mg dozu takiben, kanserli hastalarda tam kanda ortalama kararlı durum dağılım hacmi 172 litredir.
 
Biyotransformasyon:
İnsanlarda intravenöz tedaviyi takiben ana metabolit olarak, temsirolimus ile eş güçte metabolit olan sirolimus gözlenmiştir. İn vitro temsirolimus metabolizma çalışmalarında, sirolimus, seko-temsirolimus ve seko-sirolimus gözlenmiştir; ek metabolik yollar hidroksilasyon, indirgeme ve demetilasyondur. Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, sirolimus EAA’sı temsirolimus EAA'sının 2.7 katıdır, bu da temelde sirolimusun yarılanma ömrünün daha uzun olmasından kaynaklanmaktadır.
 
Eliminasyon:
Kanserli hastalarda tek doz 25 mg intravenöz dozun ardından, temsirolimus ortalama sistemik (CV) klerensi 16.2 (%22) l/s’tir. Temsirolimus ve sirolimus ortalama yarılanma ömürleri sırasıyla 17.7 ve 73.3 saattir. 14C ile işaretlenmiş temsirolimus uygulamasını takiben, eliminasyon başlıca feçes (%78) yoluyladır, ilaç ve metabolitlerinin renal atılımı uygulanan dozun % 4.6’sına karşılık gelmektedir. İnsan feçes örneklerinde sülfat veya glukuronid konjugatlarına rastlanmamıştır. Bu da sülfasyon ve glukuronidasyonun, temsirolimus atılımında rol oynayan ana yolaklar olmadıklarını düşündürmektedir. Dolayısıyla bu metabolik yolak üzerine etkili inhibitörlerin, temsirolimus eliminasyonunu etkilememesi beklenmektedir.
 
Temsirolimus ve sirolimusun P-gp substratları oldukları in vitro olarak gösterilmiştir. P-gp inhibisyonunun temsirolimus ve sirolimusun in vivo eliminasyonları üzerine etkileri araştırılmamıştır.
 
CYP izoformlarının inhibisyonu
İnsan karaciğer mikrozomları ile yapılan in vitro çalışmalarda temsirolimus, CYP3A4/5, CYP2D6, CYP2C9 ve CYP2C8’nin katalitik aktivitelerini sırasıyla 3.1, 1.5, 14 ve 27 µM Ki değerleri ile inhibe etmiştir. CYP2B6 ve CYP2E1’in temsirolimus tarafından inhibisyonunun IC50 değerleri sırasıyla 48 ve 100 µM olmuştur. IV temsirolimus uygulanması ile oluşan tam kan temsirolimus konsantrayonunun, eş zamanlı olarak kullanılan CYP2C9, CYP2C8, CYP2B6 veya CYP2E1 substratı olan ilaçların metabolik klerensini inhibe etme ihtimali düşüktür.
 
Doğrusallık/Doğrusal olmayan durum:
Temsirolimus’un I.V. uygulanışı takiben, AUC toplamı gibi Cmax ve AUC değerleri doz orantısallığından daha az artış göstermiştir. Sirolimus majör metabolittir ve genellikle AUC değerleri etkin madde değerlerini aşmaktadır. İnsanlarda, haftada tek doz I.V. temsirolimus uygulandığı bir çalışmada artan doz ile total klerens artmış ve bu artış yalnızca hastalar arasındaki hafiften ortaya değişen farklılıklar ile ilişkili bulunmuştur.
 
Hastalardaki karakteristik özellikler
 
Geriyatrik popülasyon:
Geriyatrik popülasyona ait farmakokinetik verilerin analizlerine göre, yaşın temsirolimus veya sirolimus dağılımınında belirgin bir etkisi mevcut değildir.
 
Pediyatrik popülasyon:
Relaps/refrakter solid tümörleri olan pediyatrik hastalarda temsirolimusun klerensi düşüktür ve maruziyet (AUC) erişkinlerdekine göre yüksektir. Bunun tersine, sirolimusa maruziyet pediyatrik hastalarda orantılı şekilde azalmıştır; temsirolimus ve sirolimus AUC’lerinin toplamıyla (AUCtoplam) ölçülen net maruziyet, erişkinlerdekine benzerdir.
 
Cinsiyet:
Popülasyon farmakokinetik çalışmalarını temel alan analizler cinsiyetin temsirolimus ve sirolimus’un dispoziynonuna önemli etkisi olmadığını göstermektedir.
 
Vücut Ağırlığı:
Popülasyona ait farmakokinetik-bazlı veri analizinde, vücut ağırlığı artmış olan hastalarda (38.6-158.9 kg arasındaki vücut ağırlıkları için) temsirolimusun başlıca metaboliti olan sirolimus’un eşik konsantrasyonu değişikliği, iki-kat aralığında bulunmuştur (8.28’den 16.7 ng/ml’ye).
 
Böbrek yetmezliği:
Temsirolimus’un böbreklerden atılımı düşüktür. Kreatinin klerensindeki farklılıkların temsirolimus’un dağılımını etkilememesinden dolayı, böbrek fonksiyonlarında bozukluk olan hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir (bakınız bölüm 4.2 Pozoloji ve uygulama şekli).
 
Karaciğer yetmezliği veya karaciğer fonksiyonlarında gerileme olan hastalarda kullanım:
Temsirolimus, karaciğer bozukluğu olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır.
 
Temsirolimus ağırlıklı olarak karaciğer tarafından metabolize edilir.
 
Temsirolimus ve sirolimus farmakokinetiği, karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hasta üzerinde yürütülen açık etiketli bir doz yükseltme çalışmasında araştırılmıştır. İleri derecede karaciğer yetmezliği bulunan (Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, grup D) ve 10 mg doz almakta olan 7 hastada, temsirolimus ortalama EAA düzeyi, karaciğer fonksiyonları hafif düzeyde bozulmuş olan  7 hastaya (Organ Disfonksiyonu Çalışma Grubu, grup B) kıyasla ~1.7 kat daha yüksek bulunmuştur. Normal karaciğer fonksiyonuna sahip hastalarda 25 mg’lık dozu takiben görülen düzeylere (ortalama EAAtop 6580 ng.s/ml, n=6) yakın bir temsirolimus ve sirolimus düzeyi sağlayabilmek için (EAAtop yaklaşık olarak 6510 ng.s/ml, n=7), ileri derecede karaciğer yetmezliği olan hastalarda temsirolimus dozunun 10 mg’a düşürülmesi önerilmektedir.
 
25 mg temsirolimus alan hafif ila orta derece karaciğer bozukluğu olan hastalarda 8. günde temsirolimus ve sirolimusun EAAtop değeri, 75 mg alan karaciğer bozukluğu olmayan hastalarda gözlenenlere (ortalama EAAtop hafif: yaklaşık 9770 ng.s/ml, n=13; orta: yaklaşık 12380 ng.s/ml, n=6; normal: yaklaşık 10580 ng.s/ml, n=4) benzerdir.
Farmasötik Form
İnfüzyonluk çözelti içeren flakon.
Konsantrat berrak, renksiz-açık sarı renkte çözeltidir, görünür partikül içermez.
Seyreltici berrak-hafif bulanık olabilen, açık sarı-sarı renkte çözeltidir, görünür partikül içermez.
Gebelik Ve Laktasyon
Genel tavsiye
Gebelik Kategorisi: X
Gebe kadınlarda temsirolimus kullanımına ilişkin yeterli veri bulunmamaktadır.
 
Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar / Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
Hayvan çalışmaları üreme toksisitesi göstermiştir. İnsanlar için potansiyel risk bilinmemektedir. Çocuk sahibi olma yaşındaki kadınlar, tedavi süresince ve 3 ay sonrasına kadar, tıbbi olarak kabul gören bir gebelikten korunma yöntemi kullanmalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeli bulunan erkekler, tedavi süresince ve 12 hafta sonrasına kadar, tıbbi olarak kabul gören bir gebelikten korunma yöntemi kullanmalıdır.
 
Gebelik dönemi
TORISEL gebelik sırasında ancak, potansiyel yarar, embriyo/fetüs için potansiyel riski doğrulayacaksa kullanılmalıdır. TORISEL ile tedavi sırasında hasta gebe kalırsa, hasta ve doktoru teşhis, alternatif seçenekler ve temsirolimusun gelişmekte olan embriyo/fetusa potansiyel riskleri konusunda detaylı olarak tartışmalıdır.
 
Laktasyon dönemi
Temsirolimusun insan sütüne geçtiğine dair bilgi yoktur. Temsirolimusun süte geçişi hayvanlarda incelenmemiştir. Pek çok ilaç insan sütüne geçtiğinden ve temsirolimusun insan sütüne geçmesinin etkileri incelenmediğinden, TORISEL alırken, kadınlar emzirmemeleri konusunda uyarılmalıdır.
 
Üreme yeteneği / Fertilite
Erkekler TORISEL ile tedaviye başlamadan önce tam olarak bilgilendirilmeli ve fetüs ve sperm üzerine etkisi bilinmeyen bir ilacı almanın potansiyel tehlikelerini tam olarak anlamalıdır. Çocuk sahibi olma potansiyeli mevcut eşleri olan erkekler, temsirolimus ile tedavi süresince ve son temsirolimus dozundan 12 hafta sonrasına kadar tıbbi olarak kabul gören bir gebelikten korunma yöntemi kullanmalıdır.
Geçimsizlikler
TORISEL infüzyon çözeltisi doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmemelidir. TORISEL’in doğrudan sulu infüzyon çözeltilerine eklenmesi ilacın çökmesine (prespitasyon) sebep olacaktır. İnfüzyon çözeltilerine eklemeden önce TORISEL konsantrat infüzyon çözeltisi her zaman beraberinde gelen seyreltici ile karıştırılmalıdır. TORISEL seyreltici ile kombine edildikten sonra sodyum klorür 9 mg/ml (%0.9) sodyum klorür enjeksiyonluk solusyonuna eklenebilmektedir.
 
TORISEL’in diğer infüzyon çözeltilerinde stabilitesi incelenmemiştir. Diğer ilaçlar veya beslenme ajanlarının TORISEL ve sodyum klorür enjeksiyonluk çözelti karışımına eklenmesi araştırılmamıştır ve bundan kaçınılmalıdır. TORISEL hem asitler hem de bazlar tarafından bozunmaktadır ve dolayısıyla TORISEL’in, çözeltinin pH’ını değiştirebilecek ajanlar ile kombine edilmesinden kaçınılmalıdır.
İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi
İlk ruhsat tarihi : 31.12.2008
Ruhsat yenileme tarihi :
İstenmeyen Etkiler
Aşağıdaki liste klinik çalışmalarda görülen istenmeyen etkileri içermektedir. TORISEL intravenöz tedavisi ile nedensel bir ilişkisi olmasından şüphe edilen olaylar bu listeye dahil edilmiştir.
 
İstenmeyen etkiler aşağıdaki kategorilere göre listelenmiştir:
Çok yaygın:≥ 1/10
Yaygın:≥ 1/100 ila < 1/10
Yaygın olmayan:≥ 1/1000 ila < 1/100
Seyrek: ≥ 1/10000 ila < 1/1000
Çok Seyrek:< 1/10000
 
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın:Asteni, ödem (yüzde görülen ve periferik ödem dahil)*, ağrı, pireksi, göğüs ağrısı, mukozal inflamasyon (mukozitis).
Yaygın:Yaraların iyileşmesinde yavaşlama, titreme.
 
Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Anemi, trombositopeni.
Yaygın:Nötropeni, lökopeni, lenfopeni.
 
Vasküler hastalıkları
Yaygın:Hipertansiyon, venöz tromboembolizm (derin ven trombozu, pulmoner emboli [fatal sonuçlanabilen])*, tromboflebit.
 
Göz hastalıkları
Yaygın:Konjunktivit (lakrimasyon dahil)*.
 
Kardiyak hastalıklar
Yaygın olmayan:Perikardiyal efüzyon (müdahale gerektiren, hemodinamik açıdan anlamlı perikardiyal efüzyon dahil).
 
Gastrointestinal hastalıkları
Çok yaygın:Bulantı, ishal, karın ağrısı, kusma, stomatit (aftöz stomatit, ağızda ülserasyon, stomatit, glossit, ağızda ağrı dahil)*.
Yaygın:Abdominal distansiyon, gingivit.  
Yaygın olmayan:Barsak perforasyonu.
 
Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın:Alerjik (aşırı duyarlılık) / infüzyon reaksiyonları (hayatı tehdit eden ve nadir ölümcül reaksiyonlar dahil).
 
Enfeksiyon ve enfestasyonlar
Çok yaygın:Bakteriyel ve viral enfeksiyonlar (selülit, herpes zoster, herpes simpleks, bronşit, abse, enfeksiyon)*, farenjit, idrar yolu enfeksiyonlar
(disüri, hematuri, sistit, sık idrara çıkma dahil), rinit.
Yaygın:Folikülit, pnömoni, üst solunum yolu enfeksiyonu.
 
Metabolizma ve beslenme hastalıkları
Çok yaygın:Anoreksi, hiperlipemi, hiperglisemi/diabetes mellitus**, hiperkolesterolemi, hipokalemi,
Yaygın:Hipofosfatemi.
 
Araştırmalar
Çok yaygın:Kan kreatinininde yükselme.
Yaygın:Aspartat aminotransferazında artış ve alanin aminotransferazında artış.
 
Kas-iskelet bozukluklar ve bağ doku ve kemik hastalıkları
Çok yaygın:Sırt ağrısı, atralji
Yaygın:Miyalji (bacak krampları dahil)*.
 
Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıkları
Çok yaygın:Dispne, öksürük, epistaksis.
Yaygın:Pnömoni (fatal pnömoni dahil) (bakınız bölüm 4.4), plevral efüzyon.
 
Deri ve deri altı doku hastalıkları
Çok yaygın:Döküntü (kaşıntılı döküntü, makulopapüler döküntü, püstüler döküntü, egzema dahil)*, pruritis, tırnak bozuklukları, kuru cilt, akne.
Yaygın:  Eksfoliyatif dermatit.
 
Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın:Disgozi (kötü tat).
Yaygın:Agozi (tat alma duygusunu kaybetme), somnolans, sersemlik, parestezi.
Yaygın olmayan:Konvülsiyon, intraserebral kanama.
 
Böbrek ve üriner hastalıklar
Yaygın:Böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlar dahil).
 
Psikiyatrik hastalıklar
Çok yaygın:İnsomnia.
Yaygın: Depresyon, anksiyete.
 
* Vücutta görülen advers etkilerin tümünün toplamı, tek tek istenmeyen yan etkilerin toplamı olmayabilir. Çünkü bir hasta aynı anda birden fazla yan etki bildirebilir.
**Hastalar, diyabeti olan veya olmayanlarda kan glukoz seviyelerinde artışın, TORISEL tedavisi ile ilişkili olabileceği hakkında bilgilendirilmelidir.
 
Renal hücreli karsinom için temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenen, ancak manto hücreli lenfoma için temsirolimus ile yapılan klinik çalışmalarda gözlemlenmeyen ciddi advers reaksiyonlar şunlardır: anafilaksi, yara iyileşmesinde yavaşlama, ölümcül sonuçları olabilen  renal yetmezlik, perikardiyal efüzyon (müdahaleyi gerektiren hemodinamik açıdan önemli perikardiyal efüzyonlar dahil), konvülsiyon ve pulmoner emboli.
 
Pazarlama sonrası ve diğer klinik deneyimler
Temsirolimus alan hastalarda Stevens-Johnson sendromu rapor edilmiştir.
Temsirolimus alan hastalarda rabdomiyoliz rapor edilmiştir.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler
Hastalar, TORISEL’in diyabeti olan ya da olmayanlarda kan glukoz düzeylerini yükseltebileceği konusunda bilgilendirilmelidir.
 
Pediyatrik popülasyon:
TORISEL, faz I/II bir çalışmada 10mg/m2’den 150mg/m2 doz aralığı uygulanan toplam 71 pediyatrik hastada (1 ila 21 yaş) incelenmiştir: (bkz. Bölüm 5.1 Farmakodinamik özellikler)
 
Toriselle ilişkilendirilen yan etkiler, genellikle yetişkinlerde görülenlerle aynıdır. En yüksek oranda raporlanan yan etkiler: hematolojik olanlar (anemi, lökopeni, nötropeni, trombositopeni), metabolik olanlar (hiperkolestorolemi, hiperlipemi, hiperglisemi, serum aspartat aminotransferazların (AST) ve alanin amitransferazların (ALT) plazma seviyelerinin artışı, ve sindirim (mukozit, stomatit, bulantı kusma) ile ilgili olanlardır.
Kalitatif Ve Kantitatif Bileşim
Etkin madde:
Her flakon 25 mg/ml temsirolimus içerir.
Kullanım için hazırlandığında, çözelti 10 mg/ml temsirolimus içermektedir.
 
Yardımcı maddeler:
 
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi:
Her bir ml’de;
Susuz etanol (394,6mg)
Propilen glikol (503,3 mg) içerir.
 
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi için Seyreltici:
Her bir flakon çözücü (2.2ml);
Susuz etanol (438 mg) içerir.
 
Yardımcı maddeler için bkz.Yardımcı maddelerin listesi.
Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri
Hamilelik
Sıçanlarda oral gelişim toksisitesi çalışmalarında, 0.45 mg/kg/gün’e eşit veya daha yüksek dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.1 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.16 katı), embriyo/fetal mortalitede artış ve fetal büyümede azalma görülmüştür.
 
Tavşanlarda yapılan tablet geliştirme toksisitesi çalışmalarında, >0.6 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.4 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.34 katı), embriyo/fetal mortalitede artış ve fetal büyümede azalma görülmüştür. Tavşanlarda, >0.9 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 2.1 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.34 katı), abdomenden intestinal protrüzyon vakalarında artış gözlenmiştir.
 
Karsinojenite
Temsirolimus ile karsinojenite çalışmaları yapılmamıştır.
 
Mutajenite
Temsirolimus, in vitro (Salmonella typhimurium ve Escherichia coli’de bakteriyel ters mutasyon, fare lenfoma hücrelerinde ileri mutasyon ve Çin hamsteri over hücrelerinde kromozom kısalmaları) ve in vivo (fare mikroçekirdeği) deneylerde genotoksik bulunmamıştır.
 
Fertilite
Erkek sıçanlarda, ≥0.5 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.2 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.16 katı), fertilitede düşüş görülmüştür. 5 mg/kg/gün dozunda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 11.9 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 1.6 katı), fertilite mevcut değildir. Erkek fertilitesine olan bu etkilerin yanı sıra, >0.5 mg/kg/gün dozlarda, testiküler tüplerinde dejenerasyon, sperm konsantrasyonunda azalma ve motilite, ve üreme organlarının ağırlığında azalma saptanmıştır.
 
Dişi sıçanlarda, >0.7 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 1.7 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.27 katı), implantasyon öncesi ve sonrası kayıp vakalarında artış ve dolaysıyla canlı fetüs sayısında azalma saptanmıştır. ≥ 1 mg/kg/gün dozlarda (mg/kg/gün bazında önerilen en yüksek insan dozunun 2.4 katı ve mg/m2 bazında önerilen en yüksek dozun 0.39 katı) fetal ağırlıklar azalmıştır.
Kontrendikasyonlar
Temsirolimus veya içerisinde bulanan maddelerden birine aşırı duyarlılığı olduğu bilinenlerde kontrendikedir.
Temsirolimus, bilirubin düzeyi >1.5 x ULN olan hastalarda kontrendikedir.
Kullanım Yolu
 Damar içine uygulanır.
Küb' Ün Yenileme Tarihi

-

Müstahzar Adı
 TORISEL® 25 mg/ml IV infüzyonluk çözelti içeren flakon
Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri
Aşırı Duyarlılık/infüzyon reaksiyonları
Cilt kızarması, göğüs ağrısı, nefes almada güçlük, hipotansiyon, solunumun durması, bilinç kaybı, aşırı duyarlılık ve anafilaksiyi kapsayan fakat bunlarla sınırlı olmayan aşırı duyarlılık/infüzyon reaksiyonları temsirolimus uygulaması ile ilişkilendirilmiştir (bazen yaşamı tehdit eden nadiren de öldürücü olan reaksiyonları içerir).
 
Bu reaksiyonlar, ilk infüzyonun başlangıcında görülebildiği gibi, aynı zamanda takip eden infüzyonlarla da görülebilmektedir. Hastaların, infüzyonun başlangıcından itibaren takip edilmesi gerekir ve uygun destekleyici bakım hazır olmalıdır. Temsirolimus infüzyonunun, şiddetli infüzyon reaksiyonları görülen tüm hastalarda kesilmesi ve uygun bir tıbbi tedavinin yapılması gerekir. Şiddetli veya yaşamı tehdit eden reaksiyonları olan hastalarda, temsirolimus tedavisinden önce bir yarar-risk değerlendirmesi yapılmalıdır.
 
Sirolimus temsirolimusun ana metabolitidir; dolayısıyla, temsirolimus sirolimusa aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalara dikkatle uygulanmalıdır.
 
İntravenöz temsirolimus infüzyonuna başlamadan önce hastalara antihistaminik uygulanması önerildiğinden, temsirolimus herhangi bir antihistaminiğe aşırı duyarlılığı olduğu bilinen hastalarda veya başka tıbbi sebeplerle antihistaminik alamayan hastalarda dikkatle uygulanmalıdır.
 
Bu tedaviye rağmen TORISEL infüzyonu sırasında hastada aşırı duyarlılık reaksiyonu gelişirse, infüzyon durdurulmalı ve hasta en az 30–60 dakika arası (reaksiyonun şiddetine bağlı olarak) gözlem altında tutulmalıdır. Doktorun takdirine göre, TORISEL infüzyonuna tekrar başlamadan yaklaşık 30 dakika önce, daha önce uygulanmadıysa H1-reseptör antagonisti (örneğin difenhidramin) ve/veya H2-reseptör antagonisti (örneğin intravenöz famotidin 20 mg veya intravenöz ranitidin 50 mg) uygulanarak tedaviye devam edilebilir. Her ne kadar bu durumda kortikosteroid tedavisinin etkinliği belirlenmemiş olsada, kortikosteroid verilmesi düşünülebilir. İnfüzyon hızı azaltılmalı (60 dakikaya kadar) ve 9 mg/ml (%0,9) sodyum klorür solüsyonuna TORISEL eklenmesini takiben 6 saat içerisinde tamamlanmalıdır.
 
Hiperglisemi / Glukoz intoleransı
Hastalar, TORISEL kullanımının serum glukoz seviyesinde artışla ilişkilendirildiğine dair bilgilendirilmelidir. Renal hücreli karsinomda yapılan faz 3 bir çalışmada hastaların % 26’sında istenmeyen etki olarak hiperglisemi bildirilmiştir. Bu durum, insülin ve/veya oral hipoglisemik ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir.
 
Hastalar aşırı susama veya idrar hacminde veya idrara çıkma sıklığında artış olursa, bu durumu bildirmeleri konusunda uyarılmalıdır.
 
Enfeksiyonlar
Hastaların bağışıklık sistemleri baskılanabilir, dolayısıyla fırsatçı enfeksiyonlar da dahil, enfeksiyon oluşumu açısından dikkatle gözlenmelidir
 
İnterstisiyel akciğer hastalığı
Haftalık intravenöz TORISEL alan hastalarda nadiren fatal bildirimleri de içeren, spesifik olmayan interstisiyel pnömoni vakaları görülmüştür. Bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer röntgeninde pnömoni tespit edilen bazı hastalarda semptom görülmemiştir veya minumum sayıda görülmüştür. Diğerlerinde, nefes almada güçlük, öksürük ve ateş gibi semptomlar gözlenmiştir. Bazı hastalarda TORISEL’in kesilmesi veya kortikosteroidler ve/veya antibiyotikler ile tedavi gerekmiş, bazı hastalarda ilave bir müdahale yapılmaksızın tedaviye devam edilmiştir.
 
Temsirolimus tedavisine başlanmadan önce hastaların bilgisayarlı tomografi taraması veya akciğer grafisi aracılığıyla temel radyografik değerlendirmelerden geçmeleri önerilir. Bu değerlendirmeler solunum semptomları yokluğunda dahi düzenli olarak yapılmalıdır.
 
Hastaların klinik solunum semptomları açısından yakından takibi önerilir.
 
Klinik açıdan önemli solunum semptomları gelişirse, semptomlar iyileşene ve pnömoni ile ilgili radyografik bulgular düzelene kadar temsirolimus tedavisinin kesilmesi düşünülmelidir. Kortikosteroid ve/veya antibiyotiklerle ampirik tedavi düşünülebilir.
  
Hiperlipemi
Renal hücreli karsinom hastalarında TORISEL kullanımı serum trigliseritlerinde ve kolesterolde artışla ilişkilendirilmiştir. RCC Faz 3 çalışmasında, hastaların % 27’sinde istenmeyen etki olarak hiperlipemi bildirilmiştir. Bu durum lipit düşürücü ajan tedavisine başlanması veya dozunun artırılması gereğini doğurabilir. Serum kolesterol ve trigliserit seviyeleri TORISEL ile tedaviden önce ve tedavi boyunca ölçülmelidir.
 
 
Barsak Perforasyonu
Temsirolimus alan hastalarda barsak perforasyonu vakaları (fatal sonuçlananlar dahil) görülmüştür.
 
 
Yaraların iyileşmesinde komplikasyonlar
TORISEL kullanımı yaraların iyileşmesinde anormallik ile ilişkilendirilmiştir. Dolayısıyla, cerrahi müdahale öncesinde, esnasında veya sonrasında TORISEL kullanımına dikkat edilmelidir.
 
 
İntraserebral kanama
Santral sinir sistemi tümörleri olan (primer MSS tümörleri veya metastazlar) ve/veya antikoagülan tedavi uygulanmakta olan hastalarda, temsirolimus tedavisi sırasında intraserebral kanama (fatal sonuçlananlar dahil) gelişme riski yüksektir.
 
Trombositopeni ve nötropeni
Temsirolimus tedavisi gören başlangıçta zaten nötropenik olan hastalarda febril nötropeni riski olabilir.
 
Böbrek yetmezliği
İlerlemiş renal hücreli karsinom nedeniyle temsirolimus alan ve/veya daha-önceden böbrek yetmezliği olup temsirolimus uygulanan hastalarda böbrek yetmezliği (fatal sonuçlananlar dahil) gözlenmiştir.
 
Karaciğer bozukluğu
Temsirolimus başlıca karaciğer yoluyla atılmaktadır. Karaciğer fonksiyonları normal veya bozulmuş olan ve ilerlemiş maligniteleri bulunan 110 hastada yürütülen açık etiketli bir faz I doz yükseltme çalışmasında, yüksek AST veya bilirubin seviyeleri olan hastalarda temsirolimus ve metaboliti olan sirolumus konsantrasyonları yükselmiştir. Temsirolimus tedavisine başlamadan önce ve sonrasında periyodik olarak AST ve bilirubin seviyelerinin ölçülmesi önerilir.
 
Orta ve şiddetli hepatik bozukluğu olan hastalarda ölüm vakaları oranında yükselme gözlenmiştir. Ölüm vakaları, hastalığın ilerlemesine bağlı olayları içermektedir fakat karaciğer bozukluğu ile nedensel ilişki göz ardı edilemez.  
 
Faz I çalışmaya dayanarak, başlangıç platelet sayımı ≥ 100 x 109 /l olan ve hafif ila orta derecede karaciğer bozukluğu (AST’de herhangi bir anormallik ile birlikte normalin üst sınırının 3 katına kadar yükselmiş olan bilirubin düzeyi ya da Child-Pugh sınıfı A veya B) olan RCC hastalarında temsirolimus dozunun ayarlanması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu görülen (AST’de herhangi bir anormallik ile birlikte normalin üst sınırının 3 katından daha fazla bilirubin veya Child-Pugh sınıfı C) başlangıçta trombosit sayısı ≥ 100 x 109 L olan hastalarda önerilen doz, haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede IV infüzyon ile verilen 10 mg’dır. (bkz.Pozoloji ve uygulama şekli)
 
 
Temsirolimus’un sunitinib ile eşzamanlı kullanımı
Temsirolimus ve sunitinib kombinasyonu, doz-sınırlayıcı toksisite ile sonuçlanmıştır. Bir faz I çalışmanın ilk kohortunda, haftada 15 mg intravenöz temsirolimus ve günde 25 mg oral sunitinib (1-28 günler arasındaki tedavinin ardından 2-haftalık dinlenme dönemi) alan üç hastadan ikisinde, doz-sınırlayıcı toksisite (grad 3 eritemli makülopapüler döküntü, hospitalizasyon gerektiren gut/selülit) gözlenmiştir.
 
Anjiyotensin-dönüştürücü enzim (ADE) inhibitörlerinin eşzamanlı kullanımı
Eşzamanlı olarak temsirolimus ve ADE inhibitörleri alan bazı hastalarda anjiyonörotik ödem-benzeri reaksiyonlar (tedaviye başlandıktan iki ay sonra ortaya çıkan gecikmiş reaksiyonlar dahil) gözlenmiştir.
 
Geriyatrik popülasyon
Faz 3 renal hücreli karsinom çalışmasının sonuçlarına dayanılarak, yaşlı hastalarda ( ≥ 65 yaş ) ödem, diyare ve pnömoni gibi bazı istenmeyen etkilerin ortaya çıkma olasılığının daha fazla olduğu söylenebilir.
 
Pediyatrik popülasyon:
Güvenliliğe ilişkin deneyimin yetersiz veri olması nedeniyle, pediyatrik hastalarda kullanılması tavsiye edilmemektedir (bkz. Pozoloji ve uygulama şekli, İstenmeyen etkiler ve Farmakodinamik özellikler).
 
Katarakt
Temsirolimus ve interferon alfa kombinasyonu alan bazı hastalarda katarakt gözlemlenmiştir.
 
CYP3A metabolizmasını indükleyen ajanlar
Karbamazepin, fenitoin, barbituratlar, rifabutin, rifampisin ve St John’s Wort CYP3A4/5’in güçlü indükleyicileridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun etkinliğini azaltabilirler. Dolayısıyla, renal hücreli karsinomu olan hastalarda CYP3A4/5 indüksiyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte 5-7 günden daha uzun tedaviden kaçınılmalıdır. Alternatif tedavi uygulanamıyorsa, TORISEL intravenöz dozunun haftalık 50 mg’a kadar artırılması düşünülmelidir (bakınız bölüm 4.5).
 
CYP3A metabolizmasını inhibe eden ajanlar
Proteaz inhibitörleri (nelfinavir, ritonavir), antifungaller, makrolid antibiyotikler, nefazodon ve seçici serotonin re-uptake (geri-alım) inhibitörleri güçlü CYP3A4 inhibitörleridir ve etkin madde temsirolimus ve metaboliti sirolimusun kan konsantrasyonlarını yükseltebilirler. Dolayısıyla, CYP3A4 inhibisyonu potansiyeli olan ajanlar ile birlikte tedaviden kaçınılmalıdır. Orta düzeyde CYP3A4 inhibitörleri ile eşzamanlı tedavi, ancak 25 mg almakta olan hastalarda ve dikkatli olarak uygulanmalı ve 25 mg’dan daha yüksek temsirolimus dozları almakta olan hastalarda, eşzamanlı kullanımdan kaçınılmalıdır. CYP3A4 inhibisyon potansiyeli olmayan ajanlar ile alternatif tedaviler düşünülmelidir (Bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).
 
Aşılamalar
TORISEL ile tedavi sırasında canlı aşıların kullanımından kaçınılmalıdır. Canlı aşı örnekleri arasında, kızamık, kabakulak, kızamıkçık, oral çocuk felci, verem, sarıhumma, suçiçeği ve TY21a tifo aşıları yer almaktadır.
 
Yardımcı maddeler
Bu tıbbi ürünün toplam hacminin (1,2 ml konsantrat infüzyon çözeltisi ve 1,8 ml seyrelticisi birlikte) hacim olarak %35’i etanoldür; ki bu da her doz için, 693,5 mg etanole karşılık gelmektedir. Bu oran doz başına 17,6 ml biraya 7,3 ml şaraba eşittir. Alkol bağımlığı olanlar için zararlı olabilir. Hamile veya emziren kadınlar, çocuklar ve karaciğer hastalığı ya da epilepsi gibi yüksek risk grubundaki hastalar için dikkate alınmalıdır.
Pozoloji Ve Uygulama Şekli
Pozoloji/uygulama sıklığı ve süresi:
Bu tedavi, hastanın tedaviden fayda sağlayamadığı veya beklenmeyen toksisite meydana geldiği zamana kadar sürdürülmelidir. İncelenen popülasyonların hiçbiri için (ör, cinsiyet, yaşlılık) özel doz ayarlaması gerekmez.
 
 
Uygulama şekli:
TORISEL intravenöz olarak uygulanır.
 
İlerlemiş renal hücreli karsinom için önerilen TORISEL dozu haftada bir kez 30–60 dakikalık sürede infüzyon olarak uygulanmak üzere 25 mg’dır.
 
TORISEL antineoplastik ilaçların kullanımı konusunda deneyimli bir doktorun gözetimi altında uygulanmalıdır.
 
Şüphelenilen advers reaksiyonların kontrol altına alınması için temsirolimus tedavisinin geçici olarak kesilmesi ve/veya dozunun azaltılması gerekebilir. Şüphelenilen reaksiyon dozun geçici olarak kesilmesi ile kontrol altına alınamıyorsa, TORISEL dozu 5 mg/hafta azaltılabilir.
 
Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:
 
Pediyatrik popülasyon:
Temsirolimusun, pediyatrik hastalarda renal hücreli karsinom tedavisinde ilgili kullanımı bulunmamaktadır.
 
Temsirolimus; nöroblastom, rabdomiyosarkom ya da yüksek dereceli gliyomu olan pediyatrik hastalarda, mevcut verilere göre etkinliğinin yetersiz olması nedeniyle kullanılmamalıdır. (bkz. Farmakodinamik özellikler)
 
Geriyatrik popülasyon:
Yaşlı hastalara özgü doz ayarlaması önerilmemektedir.
 
Böbrek yetmezliği:
İntravenöz olarak 14C işaretli 25 mg temsirolimus uygulanan sağlıklı deneklerde, uygulanan dozun % 4.6 böbreklerle atılmıştır. Böbreklerle atılım minör atılım yoludur, bu yüzden böbrek fonksiyon bozukluğunun ilaca maruz kalmayı belirgin şekilde etkilemesi beklenmemektedir ve böbrek fonksiyon bozukluğu olan hastalarda TORISEL için doz ayarlaması gerekmemektedir. Değişik derecede böbrek yetmezliği olan hastalarda çalışma yapılmamıştır. Hemodiyaliz alan hastalarda TORISEL çalışması yapılmamıştır.
 
Karaciğer yetmezliği:
TORISEL hepatik yetmezliği olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır. (bkz.Özel uyarılar ve önlemler)
 
Hafif – orta derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu olan RCC hastalarında TORISEL için herhangi bir doz ayarlaması önerilmemektedir. İleri derecede karaciğer fonksiyon bozukluğu görülen ve başlangıçta trombosit sayısı ≥ 100 x 109 l olan RCC hastalarında önerilen doz, haftada bir kez 30-60 dakikalık bir sürede IV infüzyon ile verilen 10 mg’dır. (bkz. Farmakokinetik özellikler)
 
AŞAĞIDAKİ BİLGİLER BU İLACI UYGULAYACAK SAĞLIK PERSONELİ İÇİNDİR
Muameleler ve karışımların hazırlanması sırasında TORISEL aşırı oda ışığı ve güneş ışığından korunmalıdır. 
 
Uygulamadan önce çözeltinin ve kabın elverdiği ölçüde, TORISEL gözle incelenerek, partikül maddesi ve renk kaybı olup olmadığı denetlenmelidir. TORISEL ile temas eden torba/şişeler cam, polyolefin veya polietilenden üretilmiş olmalıdır.
 
Her TORISEL dozunun başlangıcından 30 dakika önce, hastaya 25–50 mg intravenöz difenhidramin (veya benzeri antihistamin) tedavisi uygulanmalıdır. TORISEL infüzyonu sırasında aşırıduyarlık reaksiyonları gelişirse infüzyon durdurulmalıdır.
 
Seyreltme
Her TORISEL flakonu aşağıdaki talimatlara göre seyreltici ile seyreltilmelidir.
Her flakondan elde edilen gerekli miktar (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin 250 ml’si içinde enjekte edilmelidir.
 
TORISEL uygulama çözeltisi hazırlanırken, aşağıda belirtilen iki aşamalı seyreltme süreci aseptik şekilde izlenmelidir:
 
Aşama 1:
Birlikte gelen seyrelticiden 1.8 ml, TORISEL flakonuna enjekte edilir. Flakon ters çevrilerek iyice karıştırılır. Tıbbi ürün konsantrasyonu 10 mg/ml olacaktır. Hava kabarcıklarının dinmesi için yeterli süre verilir. Çözelti berraktan hafif bulanığa, renksiz ila açık sarı – sarı renktedir ve görünür partiküller içermez. İlaç konsantresinin 1.2 ml’si toplam 30 mg müstahzar içermektedir. 1.2 ml ilaç konsantresi 1.8 ml seyreltici ile birleştiğinde, toplam 3.0 ml’lik hacim elde edilir. 3.0 ml’de 30 miligram (30 mg) müstahzar = 10 mg/ml müstahzara eşittir. Tıbbi ürün konsantresi–seyreltici karışımı, 20° - 25°C oda sıcaklığında 24 saate kadar stabildir.
 
 
Aşama 2:
Aşama 1’den gereken miktarda çözelti çekilerek, hızla (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür çözeltinin 250 ml’si içinde enjekte edilir ve uygun karışım sağlanır. Torba veya şişe ters çevrilerek bu karışım karıştırılır. Aşırı çalkalama köpüklenemeye neden olabileceğinden, kaçınılmalıdır.
 
Uygulama
  • Son haline seyreltilmiş çözeltinin uygulaması, TORISEL sodyum klorür çözeltisine eklendiği andan itibaren altı saat içinde tamamlanmalıdır.
  • TORISEL haftada bir kez 30–60 dakikalık sürede uygulanır. İlacın doğru verilmesinin sağlanması için tercih edilen uygulama yolu, infüzyon pompası kullanımıdır.
  • Uygun uygulama malzemeleri, aşırı ilaç kaybından kaçınmak ve di-(2-etilheksil)ftalat (DEHP) ekstraksiyonunun hızını düşürmek amacıyla cam, polyolefin veya polietilenden üretilmiş olmalıdır. 
 
Uygulama malzemeleri, uygun filtre ile donanmış, di-(2-etilheksil)ftalat olmayan, polivinil klorür olmayan tüplerden oluşmalıdır.
 
Uygulama için, çapı 5 mikrondan büyük olmayan iç filtre önerilmektedir. Eğer uygulama setinin kendi içinde in-line filtresi yoksa, karışım hastanın damarına ulaşmadan önce setin sonunda bir noktaya filtre eklenmelidir (son-filtre). Por büyüklüğü 0.2 mikronla 5 mikron arası değişen farklı son-filtre’ler kullanılabilir. İn-line filtre ve son-filtrenin birlikte kullanımı önerilmemektedir.
 
  • TORISEL hazırlandığında, polivinil klorürden di-(2-etilheksil)ftalat ekstraksiyonu hızını artırdığı bilinen, polisorbat 80 içermektedir. Bu durum TORISEL’in hazırlanması ve uygulanması sırasında, hazırlanmanın ardından polivinil klorür kapta saklama süresini de içerecek şekilde dikkate alınmalıdır.
 
Beşeri Tıbbi üründen arta kalan maddelerin imhası
Çözeltinin kullanılmayan kısmı “Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği“ ve “Ambalaj ve Ambalaj Atıklarının Kontrolü Yönetmeliliği”’ne uygun olarak imha edilmelidir.
Raf Ömrü
24 ay
TORISEL 2–8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalıdır.
 
1.8ml çözücüsüyle ilk seyreltme işlemi yapılmış olan seyreltilmiş ürün, 20°C- 25°C arası kontrollü oda ısısında 24 saate kadar stabildir ve daha sonraki seyreltilme aşamasına kadar ışıktan korunmalıdır.
 
Sonraki seyreltme işlemlerinde, ürün (% 0.9) enjeksiyonluk sodyum klorür karışım çözeltisi ile hazırlandıktan sonra 25°C’nin altında, aşırı güneş ışığından korunarak saklanmalı ve 6 saat içinde kullanılmalıdır.
Ruhsat Numarası(Ları)
126/48
Ruhsat Sahibi
Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
Muallim Naci Cad. No:55 34347
Ortaköy-İSTANBUL
Ruhsat Sahibi
Pfizer İlaçları Ltd. Şti.
Muallim Naci Cad. No:55 34347
Ortaköy-İSTANBUL
Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler
TORISEL 2–8°C arası sıcaklıklarda (buzdolabında) saklanmalıdır.
Dondurulmamalıdır.
Flakonlar, ışıktan korumak için dış kutunun içinde saklanmalıdır.
Seyreltilmiş ürünün saklama koşulları için 6.3. Raf ömrü bölümüne bakınız.
Terapötik Endikasyonlar
TORISEL, metastatik renal hücreli karsinom tedavisinde endikedir.
Üretici Bilgileri
Wyeth Lederle S.p.A.Catania, İtalya.
Yardımcı Maddeler
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi:
Susuz etanol, dl-alfa-tokoferol (E 307), propilen glikol, susuz sitrik asit (E 330).
 
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi için Seyreltici:
Polisorbat 80 (E 433), makrogol 400, susuz etanol.
Yardımcı Maddelerin Listesi
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi:
  • susuz etanol
  • dl-alfa-tokoferol (E 307)
  • propilen glikol
  • susuz sitrik asit (E 330)
Konsantrat İnfüzyon Çözeltisi için Seyreltici:
  • polisorbat 80 (E 433)
  • makrogol 400
  • susuz etanol