Grubu Beşeri İthal İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Marka VOLIBRIS
Etken Madde Kodu
Ambalaj Miktarı 30
Ambalaj ADET/AMBALAJ
ATC Kodu C02KX02
ATC Açıklaması Ambrisentan
NFC Kodu BC
NFC Açıklaması Ağızdan Katı Film Kaplı Tabletler
Kamu Kodu
Patent Orjinal
Satış Fiyatı 5892,15 TL (2 Mart 2020) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 5259,34 TL (5 Şubat 2020)
Kurumun Ödediği
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu E778A
Soğuk Zincir Soğuk Zincir İlacı Değildir.
Durumu Henüz piyasaya sunulmamıştır.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Ambalajın Niteliği Ve İçeriği
PVC/PVDC/alüminyum folyo blister. 10 veya 30 film tabletlik ambalaj boyutlarında satılmaktadır.
Araç Ve Makine Kullanımı Üzerindeki Etkiler
Araç ve makine kullanımı üzerindeki etkilere ilişkin bir çalışma yapılmamıştır.
İlacı Kullanmadan Önce Dikkat Edilmesi Gerekenler

VOLIBRIS'i aşağıdaki durumlarda KULLANMAYINIZ
Eğer;

  • Etkin maddeye, soyaya veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı alerjiniz varsa
  • Hamileyseniz, hamile kalmayı planlıyorsanız veya güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulamıyorsanız
  • Emziriyorsanız
  • Şiddetli karaciğer hastalığınız varsa
  • Şiddetli karaciğer hastalığınız varsa doktorunuzu bilgilendiriniz, durumunuzun ciddiyetine göre VOLIBRIS kullanıp kullanamayacağınızı söyleyecektir.

VOLIBRIS'i aşağıdaki durumlarda DİKKATLİ KULLANINIZ

  • Doktorunuz, VOLIBRIS tedavisine başlamadan önce ve tedavi sırasında düzenli aralıklarla bazı kan ve karaciğer testlerini yaptırmanızı isteyecektir. Durumunuzun ciddiyetine göre VOLIBRIS tedavisine başlayıp başlamayacağınıza veya tedaviye devam edip etmeyeceğinize karar verecektir.
  • VOLIBRIS kullanımıyla birlikte vücutta su tutulmasına bağlı olarak ödem gelişebilir. Tedaviniz sırasında vücudunuzda kilo artışı ile birlikte veya tek başına ödem gelişirse doktorunuzu bilgilendiriniz.
  • Doktorunuz VOLIBRIS tedavisine başlamadan önce, tedavi sırasında da ayda bir gebelik testi yapmanızı isteyecektir.
  • Tedavi sırasında güvenilir bir doğum kontrol yöntemi uygulanmalıdır.
  • Erkekseniz, VOLIBRIS tedavisi sırasında sperm sayınızda azalma olabilir.
  • Akciğer toplardamarlarınızda tıkanıklık (pulmoner venooklüzif hastalık) varsa, VOLIBRIS tedavisi ile akciğerlerinizde sıvı toplanabilir (pulmoner ödem). Bu durumda doktorunuz akciğer toplardamarlarınızda tıkanıklık olup olmadığını araştıracaktır.

Bu uyarılar, geçmişteki herhangi bir dönemde dahi olsa sizin için geçerliyse lütfen doktorunuza danışınız.

VOLIBRIS'in yiyecek ve içecek ile kullanılması
VOLIBRIS tabletler aç veya tok karnına alınabilir. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır

Hamilelik
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
VOLIBRIS hamilelik sırasında kullanılmamalıdır.
Tedaviniz sırasında hamile olduğunuzu fark ederseniz hemen doktorunuza veya eczacınıza danışınız.

Emzirme
İlacı kullanmadan önce doktorunuza veya eczacınıza danışınız.
VOLIBRIS emzirme döneminde kullanılmamalıdır.

Araç ve makine kullanımı
Veri bulunmamaktadır.

VOLIBRIS'in içeriğinde bulunan bazı yardımcı maddeler hakkında önemli bilgiler
VOLIBRIS, laktoz içermektedir, bu nedenle eğer daha önceden doktorunuz tarafından bazı şekerlere karşı intoleransınız olduğu söylenmişse bu tıbbi ürünü almadan önce doktorunuzla temasa geçiniz.

Bir tablet VOLIBRIS içeriğinde 23 mg'dan daha az sodyum bulunmaktadır. Yani esasında sodyum içermez.

VOLIBRIS soya yağı içerdiğinden eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

VOLIBRIS allura red AC alüminyum lake (E129) içermektedir, bu nedenle alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

Diğer ilaçlar ile birlikte kullanımı
Pulmoner arteriyel hipertansiyon tedavisi için kullandığınız başka ilaçlar varsa doktorunuzu bilgilendiriniz.

Siklosporin A (organ nakli ya da sedef hastalığında kullanılır) ilacı kullanmanız gerektiğinde doktorunuz VOLIBRIS dozunuzu değiştirebilir.

Eğer reçeteli ya da reçetesiz herhangi bir ilacı şu anda kullanıyorsanız veya son zamanlarda kullandınız ise lütfen doktorunuza veya eczacınıza bunlar hakkında bilgi veriniz.

İlacın Olası Yan Etkileri Nelerdir

Tüm ilaçlar gibi VOLIBRIS de herkeste olmamakla birlikte yan etkilere neden olabilir.

Çok yaygın (10 kişiden en az birini etkiler):

  • Özellikle ayak bileği ve ayakta şişlik (ödem)
  • Baş ağrısı

Yaygın (10 kişiden en fazla birini etkiler):

  • Anemi (kırmızı kan hücre sayısında azalma); yorgunluk, güçsüzlük, nefes darlığı ve genel olarak iyi hissetmeme ile görülür
  • Burun akıntısı ya da tıkanıklığı, sinüslerde tıkanıklık ya da ağrı
  • Kabızlık
  • Karın ağrısı
  • Göğüste ağrı, rahatsızlık
  • Sıcak basması (deride kızarma)
  • Çarpıntı (hızlı ya da düzensiz kalp atımı)
  • Karaciğer fonksiyon testlerinde anormallik

Yaygın olmayan (100 kişiden en fazla birini etkiler):

  • Alerjik reaksiyonlar (döküntü, kaşıntı, solunum ya da yutma güçlüğüne yol açana yüz, dudak, dil ya da boğazda şişlik)
  • Karaciğer hasarı
Diğer yan etkiler (sıklığı kesin olarak bilinmemektedir)

  • Kalp yetmezliği (şişme/sıvı birikimi ile ilişkili)
  • Nefes darlığında kötüleşme
  • Baygınlık ya da baş dönmesi
  • Kan basıncında düşme
  • Bulantı, kusma
  • İshal
Eğer bu kullanma talimatında bahsi geçmeyen herhangi bir yan etki ile karşılaşırsanız doktorunuzu veya eczacınızı bilgilendiriniz.

İlaç Nasıl Kullanılır

Uygun kullanım ve doz/uygulama sıklığı için talimatlar:
VOLIBRIS'i doktorunuzun size tavsiye ettiği şekilde kullanınız.

Önerilen VOLIBRIS dozu günde bir kez 5 mg'dır. Doktorunuz durumunuza göre ilacınızın dozunu günde bir kez 10 mg'a çıkarabilir.

Uygulama yolu ve metodu:
VOLIBRIS tabletler ağızdan alınır.
Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir.

Değişik yaş grupları:

Çocuklarda kullanımı:
18 yaşın altındaki hastalarda VOLIBRS kullanımı önerilmemektedir.

Yaşlılarda kullanımı:
65 yaş ve üzerindeki hastalarda doz ayarlaması gerekli değildir.

Özel kullanım durumları:

Böbrek/Karaciğer yetmezliği:
Böbrek veya karaciğer yetmezliğinin şiddetine göre doktorunuz ilacı kullanıp kullanamayacağınıza karar verecektir.

Eğer VOLIBRIS 'in etkisinin çok güçlü veya zayıf olduğuna dair bir izleniminiz var ise doktorunuz veya eczacınız ile konuşunuz.

Kullanmanız gerekenden daha fazla VOLIBRIS kullandıysanız:
VOLIBRIS' ten kullanmanız gerekenden fazlasını kullanmışsanız bir doktor veya eczacı ile konuşunuz.
Aşırı dozda alındığında tansiyonun düşmesine yol açabilir.

VOLIBRIS i kullanmayı unutursanız
Unutulan dozları dengelemek için çift doz almayınız.
VOLIBRIS'i almayı unutursanız, bir sonraki dozu almanız gereken zamanında almaya devam ediniz.

VOLIBRIS ile tedavi sonlandırıldığındaki oluşabilecek etkiler
VOLIBRIS tedavisi sonlandırıldığında, herhangi bir olumsuz etki oluşması beklenmez.

 

İlaç Nedir Ve Niçin Kullanılır

VOLIBRIS bir yüzünde 'GS' diğer yüzünde 'KE3" işareti bulunan, koyu pembe renkli, oval şekilli, konveks film kaplı tabletler halinde bulunmaktadır.

VOLIBRIS her tablette etkin madde olarak 10 mg ambrisentan içerir ve diğer antihipertansifler adı verilen ilaç grubunun bir üyesidir.

VOLIBRIS pulmoner arteriyel hipertansiyon (PAH) tedavisinde kullanılmaktadır.

PAH kalpten akciğerlere kan taşıyan kan damarlarındaki (pulmoner arterler) kan basıncının yüksek olmasıdır. PAH hastalarında bu damarlar daralır ve kalbin bu damarlardan kan pompalaması için daha fazla çalışması gerekir. Bu durum hastalarda yorgunluk, baş dönmesi ve nefes darlığı gibi belirtilere yol açabilir.

VOLIBRIS pulmoner arterleri genişletir ve böylelikle kalbin bu damarlardan kan pompalamasını kolaylaştırır. Bu etki kan basıncını düşürür ve hastalık belirtilerini azaltır.

 

İlaç Saklanma Koşulları Nasıldır
VOLIBRIS'i çocukların göremeyeceği, erişemeyeceği yerlerde ve ambalajında saklayınız.
VOLIBRIS'i, 25 oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
Son kullanma tarihiyle uyumlu olarak kullanınız.
Ambalajdaki son kullanma tarihinden sonra VOLIBRIS 'i kullanmayınız.
Beşeri Tıbbi Üründen Arta Kalan Maddelerin İmhası

Kullanılmamış ürünler ya da atık materyaller "Tıbbi Atıkların Kontrolü Yönetmeliği" ve "Ambalaj ve Ambalaj Atıkları Kontrolü Yönetmeliği"'ne uygun olarak imha edilmelidir.

Beşeri Tıbbi Ürünün Adı
VOLIBRIS 10 mg film kaplı tablet
Diğer Tıbbi Ürünler İle Etkileşimler Ve Diğer Etki

Ambrisentan esas olarak glukuronidasyon ve daha az olarak oksidatif metabolizma ile öncelikle CYP3A ve daha az oranda CYP2C19 ile metabolize olur.

Ambrisentan in vitro ve in vivo klinik dışı çalışmalarda klinik açıdan anlamlı konsantrasyonlarda Faz I veya II ilaç metabolize edici enzimleri inhibe etmez veya indüklemez. Bu durum ambrisentanın bu yolaklar ile metabolize edilen tıbbi ürünlerin profilini değiştirme potansiyelinin düşük olduğunu düşündürmektedir.

Ambrisentanın CYP3A4 aktivitesini indükleme potansiyeli sağlıklı gönüllülerde araştırılmış ve ambrisentanın CYP3A4 izoenzimi üzerinde indüktif etkiye sahip olmadığını düşündüren bulgular elde edilmiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan ve siklosporinin A (P-glikoprotein [P-gp] ve organik anyon taşıyıcı polipeptid [OATP] inhibitörü) eşzamanlı uygulanması ambrisentan maruziyetini 2 kat artırmıştır. Bu nedenle ambrisentan dozu siklosporin A ile birlikte kullanıldığında günde 5 mg ile sınırlandırılmalıdır. Ambrisentanın siklosporin A maruziyetini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilediği gözlenmemiştir.

Ambrisentan ile sildenafilin (CYP3A4 sübstratı) sağlıklı gönüllülerde birlikte uygulanması ambrisentan veya sildenafil farmakokinetiğini anlamlı şekilde etkilememiştir (Bkz. Farmakokinetik özellikler).
Kararlı durumda ketokonazol (güçlü bir CYP3A4 inhibitörü) ambrisentan maruziyetinde klinik açıdan anlamlı bir artışa neden olmamıştır (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

VOLIBRIS ile birlikte CYP3A4 ve 2C19 indükleyicilerin birlikte uygulanmasının etkisi bilinmemektedir.

Sağlıklı gönüllülerde rifampin (OATP inhibitörü, güçlü CYP3A ve 2C19 indükleyicisi, P-gp ve üridindifosfo glukuronosiltransferaz [UGT] indükleyicisi) ile eşzamanlı uygulama ilk doz ardından ambrisentan maruziyetini geçici olarak artırmıştır (yaklaşık 2 kat). Bununla birlikte 7. günde kararlı durumda rifampin ambrisentan maruziyetini etkilememiştir. Rifampin ile eşzamanlı kullanımda ambrisentan dozunun ayarlanması gerekmez.

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ile günde tek doz ritonavir 100 mg (CYP3A, P-gp ve OATP inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ambrisentan ya da ritonavir farmakokinetiğinde anlamlı bir etkiye yol açmamıştır.

Sağlıklı gönüllülerde eşzamanlı takrolimus (CYP3A ve P-gp maddesi, muhtemel UGT inhibitörü) kullanımı ambrisentan farmakokinetiğini etkilememiştir.

Sağlıklı gönüllülerde ambrisentan ve esas olarak aynı UGT enzimleri ile glukuronidasyona uğrayan mikofenolat mofetil (MMF) eşzamanlı kullanımı ambrisentan ya da MMF farmakokinetiğini klinik olarak anlamlı düzeyde etkilememiştir.

PAH hastaları ile yürütülen klinik çalışmalarda ambrisentan ve omeprazol (CYP2C19 inhibitörü) eşzamanlı kullanımı ambrisentan farmakokinetiğini anlamlı düzeyde etkilememiştir

Sağlıklı gönüllülerde yürütülen bir klinik çalışmada ambrisentan 10 mg ile sağlanan kararlı durumda kombine oral kontraseptiflerin etinil östradiol ve noretindron bileşenlerinin tek doz farmakokinetiği anlamlı derecede etkilenmemiştir. Bu farmakokinetik çalışma temelinde ambrisentanın östrojen ya da progestojen temelli kontraseptiflerin maruziyetini anlamlı derecede etkilemesi beklenmez.

Ambrisentan sağlıklı gönüllülerde yapılan bir çalışmada varfarinin kararlı durum farmakokinetiği ve antikoagülan aktivitesini etkilememiştir (Bkz. Farmakokinetik özellikler). Warfarin ayrıca ambrisentan farmakokinetiği üzerinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir. Buna ek olarak ambrisentan haftada bir alınan warfarin tipi antikoagülan dozu, protrombin zamanı (PT) ve uluslararası normalleştirilmiş oran (INR) üzerinde önemli bir etkisi gözlenmemiştir.

PAH tedavisi için diğer ilaçlarla (örn, prostanoidler ve fosfodiesteraz tip V inhibitörleri) birlikte uygulandığında VOLIBRIS'in etkinliği ve güvenilirliği kontrollü klinik çalışmalarda özel olarak incelenmemiştir (Bkz. Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle bu ilaçların birlikte dikkatli şekilde kullanılması önerilmektedir.

Ambrisentanın ksenobiyotik taşıyıcılar üzerindeki etkisi
İn vitro ortamda, ambrisentan P-glikoprotein (Pgp)-aracılı digoksin dış akımı üzerinde inhibitör etkiye sahip değildir ve Pgp-aracılı dışakım için zayıf bir substrattır. Sıçan ve insan hepatositlerinde yapılan ek in vitro çalışmalar ambrisentanın sodyum-taurokolat yardımcı taşıyıcısı (NTCP), organik anyon taşıma pompasını (OATP), safra tuz taşıma pompasını (BSEP) ve çoklu ilaca direnç protein izoform-2'yi (MRP2) inhibe etmediğini göstermiştir. İn vitro çalışmalar da sıçan hepatositlerinde ayrıca ambrisentanın Pgp, BSEP veya MRP2 üzerinde indüktif etkiye sahip olmadığını göstermiştir.

Sağlıklı gönüllülerde kararlı durumda ambrisentan uygulanımı bir Pgp sübstratı olan digoksinin tek doz farmakokinetiğinde klinik açıdan anlamlı etkiye sahip değildir (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

 

Doz Aşımı Ve Tedavisi

Günlük 10 mg'ın üstünde VOLIBRIS dozları ile tedavi edilen PAH hastaları ile ilgili deneyim mevcut değildir. Sağlıklı gönüllülerde tek dozluk 50 ve 100 mg'lık uygulamalar (önerilen maksimum dozun 5 ila 10 katı) baş ağrısı, sıcak basması, baş dönmesi, bulantı ve nazal konjesyon ile ilişkili bulunmuştur.

Etki mekanizması nedeniyle VOLIBRIS doz aşımı potansiyel olarak hipotansiyona yol açabilir (Bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Belirgin hipotansiyon vakalarında aktif kardiyovasküler desteğe ihtiyaç duyulabilir. Bilinen spesifik bir antidotu yoktur.

 

Etkin Maddeler
Her tablette 10 mg ambrisentan bulunur.
Farmakodinamik Özellikler

Farmakoterapötik grup: Diğer antihipertansifler
ATC kodu: C02K X02

Etki mekanizması
Ambrisentan oral uygulamaya yönelik, endotelin A reseptörü için selektif (ETA) bir propanoik asit sınıfı ERA'dır. Endotelin PAH patofizyolojisinde anlamlı bir role sahiptir.

Ambrisentan temelde vasküler düz kas hücreleri ve kardiyak myositlerinde bulunan ETA reseptör alt tipini bloke etmektedir. Bu blokaj vazokonstriksiyon ve düz kas hücre proliferasyonuna neden olan ikinci haberci sistemlerin endotelin aracılı aktivasyonunu önler.

Ambrisentanın ETBye kıyasla ETA reseptörü selektivitesinin ETB reseptörü aracılı vazodilatör nitrik oksit ve prostasiklin üretimini koruması beklenmektedir.

Etkinlik
İki randomize, çift kör, çok merkezli, plasebo kontrollü Faz 3 pilot çalışma (ARIES-1 ve 2) yapılmıştır. ARIES-1 çalışmasında 201 hasta yer almış ve VOLIBRIS 5 mg ve 10 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. ARIES-2 çalışmasında 192 hasta yer almış ve VOLIBRIS 2.5 mg ve 5 mg ile plasebo karşılaştırılmıştır. Her iki çalışmada VOLIBRIS hastaların digoksin, antikoagülanlar, diüretik, oksijen ve vazodilatörler (kalsiyum kanal blokerleri, ACE inhibitörleri) kombinasyonunu içerebilen destekleyici/temel ilaca eklenmiştir. Dahil edilen hastalarda bağ doku bozuklukları ile ilişkili IPAH veya PAH mevcuttur. Hastaların çoğunda WHO fonksiyonel sınıf II (% 38.4) veya sınıf III (% 55.0) semptomlar mevcuttur. Önceden mevcut karaciğer hastalığı (siroz veya klinik açıdan anlamlı şekilde artan aminotransferaz) ve PAH için diğer tedavilerin (örneğin prostanoidler) kullanıldığı hastalar çalışmaya dahil edilmemiştir. Bu çalışmalarda hemodinamik parametreler değerlendirilmemiştir.

Faz 3 çalışmalar için tanımlanan primer sonlanma noktası başlangıca göre 6 dakikalık yürüme mesafesinde (6MWD) 12. haftada görülen değişiklik ile değerlendirilen egzersiz kapasitesindeki düzelmeydi. Her iki çalışmada VOLIBRIS tedavisi her VOLIBRIS dozu için 6MWD'de anlamlı düzelme sağlamıştır.

Başlangıca göre 12. haftada ortalama 6MWD'de plaseboya ayarlanmış düzelme sırasıyla ARIES 1 ve 2 çalışmalarında 5 mg grubu için 30.6 m (% 95 CI: 2.9 ile 58.3; p=0.008) ve 59.4 m idi (% 95 CI: 29.6 ile 89.3; p<0.001). ARIES-1 çalışmasında 10 mg grubunda 12. haftada ortalama 6MWD değerinde plaseboya ayarlanmış düzelme 51.4 m idi (% 95 CI: 26.6 ile 76.2; p <0.001).

Faz 3 çalışmaların önceden tanımlanmış bir birleşik analizi (ARIES-C) yapılmıştır. 6MWD'de plaseboya ayarlanmış ortalama düzelme 5 mg dozu için 44.6 m (% 95 CI: 24.3 ile 64.9; p<0.001) ve 10 mg dozu için 52.5 m idi (% 95 CI: 28.8 ile 76.2; p<0.001).

ARIES-2 çalışmasında VOLIBRIS tedavisi (kombine doz grubu), plasebo ile karşılaştırıldığında PAH'ın klinik kötüleşmesini anlamlı şekilde geciktirmiştir (p<0.001) ve risk oranı (HR) %80'lik düşüş olduğunu göstermiştir (%95 CI; %47-92). Ölçüm kriterleri; ölüm, akciğer transplantasyonu, PAH nedeniyle hospitalizasyon, atriyal septostomi, PAH tedavisinde kullanılan diğer ajanların tedaviye eklenmesi ve erken kurtarma kriterlerini içermiştir. Plasebo ile karşılaştırıldığında kombine doz tedavi grubunda SF-36 Sağlık Anketinin fiziksel fonksiyon ölçeğinde istatistiksel olarak anlamlı şekilde yükselme ortaya çıktığı gözlenmiştir (-0.20±8.14'e karşılık 3.41±6.96, p=0.005). VOLIBRIS tedavisi ile 12. haftada Borg Dispne İndeksinde (BDI) istatistiksel olarak anlamlı şekilde iyileşme ortaya çıkmıştır (plaseboya göre düzeltilmiş BDI; -1.1 [%95 CI: -1.8 - -0.4; p=0.019; kombine doz
grubu])

Uzun süreli veriler
ARIES 1 ve 2 çalışmalarına dahil edilen hastalar bir uzun süreli, açık ek bir ARIES E çalışmasında dahil edilmek üzere uygun bulunmuştur (n=383).

VOLIBRIS'in hastalık sonuçlarına etkisi bilinmemektedir. VOLIBRIS kullanan deneklerde bir yıllık sürede gözlenen hayatta kalma olasılığı (kombine VOLIBRIS dozu grubu) % 95 ve ikinci yılda ise % 84'tür.

Açık bir çalışmada (AMB222) VOLIBRIS, aminotransferaz anomalileri nedeniyle daha önce diğer ERA tedavinin kesildiği hastalarda artan serum aminotransferaz konsantrasyonlarının değerlendirilmesi için 36 hastada incelenmiştir. VOLIBRIS ile ortalama 53 haftalık tedavi sırasında dahil edilen hastaların hiçbirisinde tedavinin kesilmesini gerektirecek doğrulanmış serum ALT>3xULN bulgusu gözlenmemiştir. Hastaların % 50'sinde 5 mg VOLIBRIS dozunu 10 mg dozuna arttırılması gerekmiştir.

Tüm Faz 2 ve 3 çalışmalarda (ilgili açık ek çalışmalar dahil) >3xULN serum aminotransferaz anomalisinin kümülatif insidansı ortalama 79.5 haftalık maruziyet süresinde 17/483 denektir. Bu VOLIBRIS için 100 hasta yılında 2.3 olay oranına karşılık gelmektedir.

Diğer klinik bilgiler
Bir Faz 2 çalışmada (n=29) (AMB220) PAH hastalarında 12 hafta sonra hemodinamik parametrelerde bir düzelme gözlenmiştir. VOLIBRIS tedavisi ortalama kardiyak endekste bir artış, ortalama pulmoner arter basıncında bir düşüş ve ortalama pulmoner vasküler dirençte bir düşüşe neden olmuştur.

Sağlıklı gönüllülerde gerçekleştirilmiş olan bir ilaç etkileşimi çalışmasında, ambrisentan ya da sildenafilin farmakokinetik özelliklerinde klinik olarak anlamlı bir değişiklik olmadığı ve kombinasyon tedavisinin iyi tolere edildiği gözlenmiştir. ARIES E çalışmasında 22 hasta (%5.7), AMB222 çalışmasında ise 17 hasta (%47) VOLIBRIS ile birlikte sildenafil kullanmıştır. Bu hasta popülasyonunda güvenliliğe dair ek kaygılar ortaya çıkmamıştır.

 

Farmakokinetik Özellikler

Genel özellikler

Emilim
Ambrisentan insanlarda hızlı bir şekilde emilmektedir. Oral uygulamadan sonra ambrisentan'ın maksimum plazma konsantrasyonları (Cmaks) tipik şekilde açlık ve tokluk koşullarında dozlamdan yaklaşık 1.5 saat sonra meydana gelmektedir. Cmaks ve plazma konsantrasyonu zaman eğrisi altındaki alan EAA terapötik doz aralığında doza orantısal olarak artmaktadır. Kararlı duruma genelde 4 günlük tekrarlı dozlam sonunda erişilmektedir.

Sağlıklı gönüllülere açlık koşullarında ve yüksek oranda yağ içeren bir öğünden sonra ambrisentan uygulanımını içeren bir gıda etkisi çalışması Cmaks değerinin % 12 düştüğünü ancak EAA'nın değişmediğini göstermiştir. Pik konsantrasyondaki bu düşüş klinik açıdan anlamlı olmadığından ambrisentan aç veya tok karnına alınabilir.

Dağılım
Ambrisentan plazma proteinine yüksek oranda bağlanmaktadır. Ambrisentan'ın in vitro plazma proteinine bağlanma oranı ortalama % 98.8 olup 0.2 - 20 mcg/ml aralığında konsantrasyondan bağımsızdır. Ambrisentan temelde albümine (% 96.5) ve daha düşük düzeyde alfaı-asit glikoproteine bağlanmaktadır.

Ambrisentan'ın eritrositlere dağılımı düşük olup ortalama kan:plazma oranı erkekler ve kadınlarda sırasıyla 0.57 ve 0.61'dir.

Biyotransformasyon
Ambrisentan non-sülfonamid (proprionik asit) ERA sınıfı bir maddedir.

Ambrisentan birçok UGT izoenzim (UGT1A9S, UGT2B7S ve UGT1A3S) aracılığıyla ambrisentan glukuronidi (% 13) oluşturmak üzere glukuronizayona maruz kalmaktadır. Ambrisentan ayrıca başta CYP3A4 ve daha düşük düzeyde CYP3A5 ve CYP2C19 aracılığı ile 4-hidroksimetil ambrisentan (% 21) oluşturmak üzere oksidatif metabolizmaya maruz kalmakta ve bu ürün ilave glukuronizasyon sonucu 4-hidroksimetil ambrisentan glukuronidine (% 5) dönüşmektedir. 4-hidroksimetil ambrisentan'ın insan endotelin reseptörü için bağlanma afinitesi ambrisentandan 65 kat daha düşüktür. Bu nedenle plazmada gözlenen konsantrasyonlarda (ana bileşik ambrisentana göre yaklaşık % 4) 4-hidroksimetil ambrisentanın farmakolojik aktivitesine katkıda bulunması beklenmemektedir.

İn vitro veriler terapötik konsantrasyonlarda ambrisentanın UGT1A1, UGT1A6, UGT1A9, UGT2B7 veya sitokrom P450 enzimleri 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 ve 3A4'ü inhibe etmediğini göstermiştir. Ek in vitro çalışmalar ambrisentanın NTCP, OATP veya BSEP'yi inhibe etmediğini göstermiştir. Ayrıca ambrisentan MRP2, Pgp veya BSEP'yi indüklememektedir.

Kararlı durumda ambrisentanın (günde bir kez 10 mg) PT ve INR ile ölçülen tek doz warfarin (25 mg) farmakokinetiği ve farmakodinamiği üzerindeki etkileri 20 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Ambrisentan, warfarin farmakokinetiği veya farmakodinamiğinde klinik açıdan anlamlı etkilere sahip değildir. Benzer şekilde birlikte warfarin ile uygulanması ambrisentan farmakokinetiğini etkilememektedir (Bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Yedi günlük sildenafil dozajının (günde üç kez 20 mg) tek doz ambrisentan farmakokinetiği ve yedi günlük ambrisentan dozajının (günde bir kez 10 mg) tek doz sildenafil farmakokinetiği üzerindeki etkisi 19 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Birlikte ambrisentan uygulanmasını takiben sildenafil Cmaks değerindeki % 13'lük artış dışında sildenafil, N-desmetil-sildenafil ve ambrisentan farmakokinetik parametrelerinde başka değişiklik mevcut değildir. Sildenafil Cmaks değerindeki bu hafif artışın klinik açıdan anlamlı olduğu düşünülmemektedir (Bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Tekrarlı doz ketokonazol (günde bir kez 400 mg) uygulanmasının tek doz 10 mg ambrisentan farmakokinetiği üzerindeki etkileri 16 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. EAA(0-inf) ve Cmaks ile ölçülen ambrisentan maruziyeti sırasıyla % 35 ve % 20 artmıştır. Maruziyetteki bu değişikliğin klinik açıdan anlamlı olmadığı düşünüldüğünden VOLIBRIS ile birlikte ketokonazol uygulanabilir.

Tekrarlı doz şeklinde uygulanan ambrisentan (10 mg) uygulanmasının tek doz şeklinde uygulanan digoksin farmakokinetiği üzerindeki etkileri 15 sağlıklı gönüllüde araştırılmıştır. Çoklu doz ambrisentan digoksin EAA0-son ve en düşük konsantrasyonlarda hafif bir artışa ve digoksin Cmaks değerinde % 29 artışa neden olmuştur. Digoksin maruziyetinde çoklu doz ambrisentan varlığında gözlenen artış klinik açıdan anlamlı olarak değerlendirilmemiş olup digoksin dozunda ayarlama gerekli değildir (Bkz. Diğer tıbbi ürünler ile etkileşimler ve diğer etkileşim şekilleri).

Eliminasyon
Ambrisentan ve metabolitleri temelde safrada hepatik ve/veya ekstrahepatik metabolizma aracılığıyla eliminde edilmektedir. Uygulanan dozun yaklaşık % 22'si oral uygulanımdan sonra idrarda geri kazanılmakta olup bunun % 3.3'ü değişmemiş formda ambrisentandır. İnsanlarda plazma eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 13.6 ile 16.5 saattir.

Özel popülasyonlar
Sağlıklı gönüllüler ve PAH hastalarında yapılan bir popülasyon farmakokinetik analizinde elde edilen bulgulara göre, ambrisentan farmakokinetiği cinsiyet veya yaştan etkilenmemiştir (Bkz. Pozoloji ve uygulama şekli).

Böbrek yetmezliği
Ambrisentan anlamlı renal metabolizma veya renal klerense (atılım) maruz kalmamaktadır. Bir popülasyon farmakokinetik analizinde kreatinin klirensinin oral ambrisentan klerensini etkileyen istatistiksel açıdan anlamlı bir değişken olduğu belirlenmiştir. Oral klerensteki düşüş boyutu orta şiddette böbrek yetmezliği olan hastalarda orta düzeyde (% 20-40) olduğundan bu düşüşün klinik açıdan anlamlı olması beklenmemektedir. Bununla birlikte şiddetli böbrek yetmezliği olan hastalarda dikkatli olunması gereklidir (Bkz.Pozoloji ve uygulama şekli).

Karaciğer yetmezliği
Ambrisentanın temel metabolizma yolu glukuronidasyon ve oksidasyon ile daha sonra safrada meydana gelen eliminasyon olduğundan karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetinde (Cmaks ve EAA) bir artışa neden olması beklenmektedir. Bir popülasyon farmakokinetiği analizinde oral klerensin artan bilirubin düzeylerinin bir fonksiyonu olarak düştüğü gösterilmiştir. Bununla birlikte bilirubinin etkisi orta düzeydedir (bilirubin düzeyi 0.6 mg/dl olan bir hastaya kıyasla bilirubin düzeyi artarak 4.5 mg/dl olan bir hastada oral ambrisentan klerensi yaklaşık % 30 daha düşük olacaktır). Şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda ambrisentan farmakokinetiği (siroz ile veya onsuz) araştırılmamıştır. Bu nedenle VOLIBRIS şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (>3xULN) olan hastalarda kullanılmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

 

Farmasötik Form

Film tablet.
Müstahzar bir yüzünde "GS" diğer yüzünde "KE3" baskısı bulunan, koyu pembe renkli, oval şekilli, konveks, film kaplı tabletler halindedir.

 

Gebelik Ve Laktasyon

Genel tavsiye
Gebelik kategorisi: X

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar/Doğum kontrolü (Kontrasepsiyon)
VOLIBRIS tedavisi tedavi öncesi gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemleri kullanılmıyorsa doğurganlık çağındaki kadınlarda başlanmamalıdır. VOLIBRIS ile tedavi sırasında ayda bir gebelik testi yapılması önerilmektedir.

VOLIBRIS kullanan kadınlar fetal hasar riski konusunda uyarılmalı ve gebe kaldıkları takdirde alternatif tedavi başlanmalıdır (Bkz. KontrendikasyonlarÖzel kullanım uyarıları ve önlemleri ve Klinik öncesi güvenlilik verileri).

Gebelik dönemi
VOLIBRIS gebelikte kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonlar). Hayvanlarda yapılan çalışmalar ambrisentanın teratojenik olduğunu göstermiştir. İnsanlarda deneyim mevcut değildir.

Laktasyon dönemi
Ambrisentanın anne sütüne geçip geçmediği bilinmemektedir. Hayvanlarda ambrisentanın anne sütüne geçişi incelenmemiştir. Bu nedenle laktasyon sırasında VOLIBRIS kullanımı kontrendikedir (Bkz. Kontrendikasyonlar).

Üreme yeteneği/Fertilite
Erkek hayvanlarda ambrisentan dahil kronik ERA uygulaması, testiküler tübüler atrofi gelişimi ile ilişkilendirilmiştir (bkz. Klinik öncesi güvenlilik verileri). Erkeklerde fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Kronik ambrisentan uygulanımı klinik çalışmalarda plazma testosteron değerinde bir değişiklik ile ilişkilendirilmemiştir.

 

Geçimsizlikler
Geçerli değildir.
İlk Ruhsat Tarihi/Ruhsat Yenileme Tarihi
12.07.2012
İstenmeyen Etkiler

Klinik çalışmalardaki deneyim
VOLIBRIS'in güvenliliği PAH'ı bulunan 483'den fazla hastanın dahil edildiği klinik çalışmalarda değerlendirilmiştir (Bkz. Farmakodinamik özellikler). 12 hafta süreli plasebo kontrollü klinik çalışma verilerine dayanarak tanımlanmış olan advers ilaç reaksiyonları (ADR), ortaya çıktıkları sistem organ ve sınıflarına ayrıca görülme sıklıklarına göre aşağıda bildirilmiştir. Daha uzun gözlem sürelerine sahip, kontrollü olmayan çalışmalarda belirlenen güvenlilik profilinin (ortalama gözlem süresi 79 hafta) kısa süreli çalışmalarda gözlenene benzer olduğu bulunmuştur.

Sıklık ifadeleri şu şekilde tanımlanmıştır: çok yaygın (>1/10), yaygın (>1/100 ila <1/10), yaygın olmayan (>1/1,000 ila <1/100), seyrek (>1/10,000 ila <1/1000), çok seyrek (<1/10,000). Doz ile ilişkili advers reaksiyonlar için sıklık kategorisi, daha yüksek VOLIBRIS dozuna bağlıdır. Sıklık kategorileri; çalışma sürelerindeki farklılıklar, önceden var olan diğer durumlar ve çalışmanın başlangıcındaki hasta özellikleri gibi faktörlere açıklama getirmemektedir. Günlük klinik pratikte ortaya çıkan advers reaksiyon sıklığını klinik çalışmalara dayanarak belirlenen advers reaksiyon sıklık kategorileri yansıtmayabilir. Advers reaksiyonlar, tüm sıklık kategorilerinde reaksiyonun şiddetine göre sırayla listelenmiştir.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Yaygın: Anemi (hemoglobin ve/veya hematokrit seviyesinin azalması)

Bağışıklık sistemi hastalıkları
Yaygın olmayan: Aşırı duyarlılık reaksiyonları (örn, anjiyoödem, deri döküntüsü) Sinir sistemi hastalıkları
Çok yaygın: Baş ağrısı (sinüs baş ağrısı, migren dahil)
1

Kardiyak hastalıklar
Yaygın : Palpitasyon

Vasküler hastalıklar
Yaygın: Sıcak basması

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Yaygın: Üst solunum yolu konjesyonu (örn, nazal2, sinüs), sinüzit, nazofarenjit, rinit

Gastrointestinal hastalıklar
Yaygın: Karın ağrısı, konstipasyon

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Çok yaygın: Periferik ödem, sıvı tutulumu3

1 10 mg VOLIBRIS dozu ile baş ağrısı frekansı artmaktadır.
2 Nazal konjesyon insidansı VOLIBRIS tedavisi sırasında doz ile ilişkili bulunmuştur.
3 Periferik ödem 10 mg'lık VOLIBRIS dozuyla daha yaygın olarak bildirilmiştir. Klinik
çalışmalarda periferik ödem daha yaygın bildirilmiş olup 65 yaş ve üstü hastalarda daha şiddetli olma eğilimi göstermiştir (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ).

Laboratuvar anormallikleri
Hemoglobin seviyesinde azalma (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

10 mg'lık VOLIBRIS dozu ile hemoglobin seviyesinde azalma etkisinin görülme sıklığının daha yüksek olduğu gözlenmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü Faz 3 klinik çalışmalarda ortalama hemoglobin konsantrasyonu VOLIBRIS alan hasta gruplarında düşmüş olup bu düşüş 4. hafta gibi erken sürede saptanmıştır (düşüş 0.83 g/dl); başlangıca göre ortalama değişim sonraki 8 haftalık sürede stabil kalmıştır. VOLIBRIS tedavisi alan grubunda toplam 17 hastada (% 6.5) hemoglobin değerinde başlangıca göre % 15 ve daha fazla düşüş gözlenmiş ve daha sonra bu değer normal sınırın altına inmiştir.

Pazarlama sonrası veriler
Klinik çalışmalarda tanımlanan yan etkilere ek aşağıdaki sunulan yan etkiler de pazarlama sonrası kullanımda gözlenmiştir. Sıklık tanımlaması: "bilinmiyor" (mevcut verilerden hesaplanamıyor) olarak yapılmıştır.

Kan ve lenf sistemi hastalıkları
Bilinmiyor: Transfüzyon gerektiren anemi

Kardiyak hastalıklar
Bilinmiyor: Kalp yetmezliği4

Solunum, göğüs bozuklukları ve mediastinal hastalıklar
Bilinmiyor: Dispne5

Gastrointestinal hastalıklar
Bilinmiyor: Bulantı, kusma

Genel bozukluklar ve uygulama bölgesine ilişkin hastalıklar
Bilinmiyor: Asteni, yorgunluk

4 Bildirilen kalp yetmezliği vakalarının büyük bir bölümü sıvı tutulması ile ilişkili bulunmuştur.
5 Etiyolojisi kesin olmayan kötüleşen dispne vakaları VOLIBRIS tedavisine başlandıktan kısa süre sonra bildirilmiştir.

 

Kalitatif Ve Kantitatif Bileşim
 Etkin madde: 
 Her tablette:
 
 Ambrisentan

10 mg

 Yardımcı maddeler:
 Laktoz monohidrat

90 mg

 Kroskarmelloz sodyum

 4 mg

 Lesitin

 0.25 mg

 Allura red (E129)

 0.45 mg

 Yardımcı maddeler için bkz.Yardımcı maddelerin listesi.
Klinik Öncesi Güvenlilik Verileri

Sınıfa özgü primer farmakolojik etki nedeniyle yüksek tek doz ambrisentan (doz aşımı) uygulanması arteriyel basıncı düşürebilir ve hipotansiyona ve vazodilatasyon ile ilişkili semptomlara neden olma potansiyeline sahiptir.

Ambrisentanın safra asidi taşıyıcısının bir inhibitörü olduğu ve aşırı hepatotoksisite ürettiği gösterilmemiştir.

İnsanlardaki terapötik düzeylerin altındaki maruziyetlerde kronik dozlamdan sonra kemirgenlerde nazal kavite epitelyumunda enflamasyon ve değişiklikler görülmüştür. Köpeklerde, hastalarda gözlenenin 20 katı daha yüksek maruziyetlerde kronik yüksek doz ambrisentan uygulanımını takiben hafif enflamatuvar yanıt gözlenmiştir.

Klinik EAA'nın 3 katı maruziyet düzeylerinde ambrisentan uygulanan sıçanların nazal kavitesinde etmoid konkada nazal kemik hiperplazisi gözlenmiştir. Nazal kemik hiperplazisi fare veya köpeklerde ambrisentan ile gözlenmemiştir. Sıçanlarda diğer bileşiklerle edinilen deneyime göre nazal konka kemikteki hiperplazi nazal enflamasyona karşı bilinen bir yanıttır.

Ambrisentan memeli hücrelerinde in vitro yüksek konsantrasyonlarda test edildiğinde klastojenik özellik göstermiştir. Bakterilerde veya iki in vivo kemirgen çalışmasında ambrisentan için mutajenik veya genotoksik etki kanıtı saptanmamıştır.

Sıçan ve farelerde 2 yıllık oral dozaj çalışmalarında karsinojenik potansiyel kanıtı saptanmamıştır. Yalnızca en yüksek dozda erkek sıçanlarda selim meme fibroadenomunda hafif artış gözlenmiştir.

Erkek sıçanlar ve farelerde güvenilirlik marjı olmaksızın yapılan oral tekrarlı doz toksisite ve fertilite çalışmalarında bazen aspermi ile ilişkilendirilen testiküler tübüler atrofi gözlenmiştir. Testiküler değişiklikler doz uygulanmayan periyotta değerlendirildiğinde tam olarak düzeltilebilir değildir. Bununla birlikte 39 haftaya kadarki çalışmalarda EAA'ya göre köpeklerde, insanlarda görülenden 35 kat yüksek bir maruziyette testiküler değişiklik gözlenmemiştir. Ambrisentanın erkeklerde fertilite üzerindeki etkisi bilinmemektedir. Ambrisentanın tavşan ve sıçanlarda teratojenik olduğu gösterilmiştir. Test edilen tüm dozlarda alt çene, dil ve/veya palat anomalileri görülmüştür. Buna ek olarak sıçanlarda yapılan çalışmada intraventriküler septal defektler, gövde damarlarında damar defektleri, tiroid ve timus anomalileri, basisfenoid kemikte osifikasyon ve sol umblikal arter insidansında artış görülmüştür. Teratojenisite ERA maddeler için bir sınıf etkisidir.

Geç gebelik ile laktasyon döneminde dişi sıçanlara insanlarda önerilen maksimum dozda EAA'nın 3 katı maruziyette ambrisentan uygulanması maternal davranışlarda yan etkilere neden olmuş, yavru hayatta kalımı azaltmış ve yavruların üreme yeteneğinde bozulmaya (nekropside küçük testis bulgusu ile) neden olmuştur.

 

Kontrendikasyonlar

 

  • Etkin maddeye, soyaya veya yardımcı maddelerden herhangi birine karşı aşırı duyarlılığı olan hastalarda
  • Hamile hastalarda
  • Güvenilir doğum kontrol yöntemlerinden birini uygulamayan çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda
  • Emzirme dönemindeki kadınlarda
  • Siroz ile birlikte veya tek başına şiddetli karaciğer yetmezliği olan hastalarda
  • Hepatik aminotransferazların (aspartat aminotransferaz (AST) ve/veya alanin aminotransferaz (ALT)) başlangıç değerleri >3xULN
Kullanım Yolu
Ağızdan alınır.
Küb' Ün Yenileme Tarihi
-
Müstahzar Adı
VOLIBRIS 10 mg film kaplı tablet
Onay Tarihi
-
Özel Kullanım Uyarıları Ve Önlemleri

VOLIBRIS, WHO fonksiyonel sınıf I olarak klasifiye edilen PAH hastalığında yarar/risk dengesinin belirlenmesine yeterli sayıda hasta üzerinde incelenmemiştir.

WHO fonksiyonel sınıf IV olarak klasifiye edilen PAH hastalarında monoterapi olarak VOLIBRIS'in etkinliği belirlenmemiştir. Klinik durumun kötüleşmesi halinde, hastalığın şiddetli evresinde önerilen tedavi (örn, epoprostenol) düşünülmelidir.

Karaciğer fonksiyonu
Karaciğer fonksiyon anomalileri PAH ile ilişkilendirilmiştir. Hepatik enzim artışlarının potansiyel olarak tedavi ile ilişkili olduğu endotelin reseptör antagonistleri (ERA) ile gözlenmiştir (bkz.Farmakodinamik özellikler). Bu nedenle hepatik aminotransferazlar (ALT ve AST) VOLIBRIS tedavisine başlamadan önce değerlendirilmelidir. Başlangıç ALT ve/veya AST değerleri normal üst limitin 3 katından fazla olan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar).

ALT ve AST değerlerinin ayda bir izlenmesi önerilmektedir. Hastada klinik açıdan anlamlı olan uzun süreli ve açıklanamayan ALT ve/veya AST artışı gelişirse veya ALT ve/veya AST artışına hepatik hasar bulgu ve belirtileri (sarılık) eşlik ederse, VOLIBRIS tedavisi kesilmelidir.

Karaciğer hasarı veya sarılığa ilişkin klinik belirtilerin bulunmadığı hastalarda hepatik enzim anomalilerinin düzelmesini takiben VOLIBRIS tedavisine yeniden başlanması düşünülebilir. Böyle durumlarda bir hepatoloğa danışılmalıdır.

Hemoglobin konsantrasyonu
Hemoglobin konsantrasyonları ve hematokrit değerlerindeki düşüşler VOLIBRIS dahil ERA sınıfı ilaçlar ile ilişkilendirilmiştir ve bazen transfüzyon gerektiren anemi ile sonuçlanabilir (bkz bölüm 4.8). Bu düşüşün büyük bir bölümü tedavinin ilk birkaç haftasında saptanmış olup hemoglobin değerleri genelde daha sonra stabil hale gelmiştir. 12 haftalık plasebo kontrollü çalışmalarda ambrisentan kullanan hastalarda tedavi sonunda başlangıca göre ortalama hemoglobin düşüşü 0.8 g/dl olmuştur. Hemoglobin konsantrasyonunda başlangıca göre ortalama düşüş (0.9 - 1.2 g/dl) pilot Faz 3 klinik çalışmaların uzun süreli açık etiketli uzatma evrelerinde tedavinin 4 yılına dek sürmüştür.

Klinik açıdan anlamlı anemi tanısı konulan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanması önerilmemektedir. VOLIBRIS tedavisine başlanmadan önce, tedavi sırasında, örneğin 1. ayda, 3. ayda ve klinik uygulamaya bağlı olarak daha sonra periyodik şekilde hemoglobin ve/veya hematokrit düzeylerinin ölçülmesi önerilmektedir. Hemoglobin veya hematokrit düzeylerinde klinik açıdan anlamlı düşüş gözlenir ve diğer nedenler elimine edilirse dozun azaltılması veya tedavinin kesilmesi düşünülmelidir.

Sıvı tutulması
Ambrisentan dahil ERA ile periferik ödem gözlenmiştir. Ambrisentan ile yapılan klinik çalışmalarda çoğu periferik ödem vakası hafif ile orta şiddette olmakla birlikte, bu vakaların 65 yaş ve üstü hastalarda sıklığının ve şiddetinin daha fazla olduğu görülmüştür. Periferik ödem 10 mg ambrisentan dozuyla daha yaygın şekilde bildirilmiştir (Bkz. İstenmeyen etkiler).

Ambrisentan tedavisine başlandıktan sonraki birkaç hafta içerisinde sıvı tutulumu vakalarına ilişkin pazarlama sonrası raporlar alınmış ve bazı vakalarda sıvı dengesinin düzenlenmesi veya dekompanse kalp yetmezliği için diüretik kullanımı veya hastane yatışı gerekmiştir. Hastada önceden mevcut aşırı sıvı yükü mevcutsa ambrisentan tedavisine başlanmadan önce bu sorun klinik olarak uygun şekilde düzeltilmelidir.

Ambrisentan tedavisi sırasında kilo artışı ile birlikte ya da kilo artışı olmaksızın klinik olarak anlamlı sıvı tutulumu gözlenirse, bu durumun ambrisentana ya da altta yatan kalp yetmezliğine bağlı olup olmadığının, özel bir tedavi ya da ambrisentan tedavisinin kesilmesi gerekliliğinin belirlenmesi için ek değerlendirmeler yapılmalıdır.

Çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlar
Tedavi öncesi yapılan gebelik testi negatif değilse ve güvenilir doğum kontrol yöntemi uygulanmıyorsa, çocuk doğurma potansiyeli bulunan kadınlarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır. Bireysel olarak hastalarda hangi kontraseptif yöntemin kullanılacağına karar verilemiyorsa bir jinekologa danışılmalıdır. VOLIBRIS tedavisi sırasında ayda bir gebelik testi yapılmalıdır (Bkz. Kontrendikasyonlar ve 4.6).

Pulmoner venooklüzif hastalık
Pulmoner venooklüzif hastalığı olan hastalarda endotelin reseptör antagonistleri gibi vazodilatatör ilaçlar ile pulmoner ödem olguları bildirilmiştir. Ambrisentan ile tedavi sırasında PAH hastalarında akut pulmoner ödem gelişirse, pulmoner venooklüzif hastalık olasılığı düşünülmelidir.

Ambrisentan idiyopatik pulmoner fibroz (IPF) tedavisinde onaylanmamıştır ve sekonder pulmoner hipertansiyonu olan/olmayan IPF hastalarında kullanılması önerilmez.

Yardımcı maddeler
VOLIBRIS laktoz monohidrat içermektedir bu nedenle nadir kalıtımsal galaktoz intoleransı, Lapp laktaz yetmezliği ya da glukoz-galaktoz malabsorpsiyon problemi olan hastaların bu ilacı kullanmamaları gerekir.

Bir tablet VOLIBRIS içeriğinde 23 mg'dan daha az sodyum bulunmaktadır. Yani esasında sodyum içermez.

VOLIBRIS soya yağı ihtiva eder. Eğer fıstık ya da soyaya alerjiniz varsa bu tıbbi ürünü kullanmayınız.

VOLIBRIS azo sınıfı boyar madde olarak Allura red AC Alüminyum Lake (E129) içermektedir, bu nedenle alerjik reaksiyonlara sebep olabilir.

 

Pozoloji Ve Uygulama Şekli

Pozoloji / uygulama sıklığı ve süresi:
Tedavi PAH tedavisinde deneyimli bir hekim tarafından başlatılmalıdır. Önerilen günlük doz günde bir kez 5 mg'dır.
Sınıf III semptomların bulunduğu hastalarda 10 mg VOLIBRIS ile belirli düzeyde bir ek etkinlik gözlenmesine karşın periferik ödemde bir artış görülmüştür. Bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH hastalarında optimum etkinlik için 10 mg VOLIBRIS dozuna ihtiyaç duyulabilir. Bu hastalarda 10 mg VOLIBRIS dozuna çıkılmadan önce 5 mg dozunun iyi tolere edildiği doğrulanmalıdır (Bkz. Özel kullanım uyarıları ve önlemleri ve İstenmeyen etkiler).

Sınırlı veriler VOLIBRIS tedavisinin aniden kesilmesinin PAH semptomlarının tekrar kötüleşmesi ile ilişkili olmadığını düşündürmektedir.

Uygulama şekli:
VOLIBRIS tabletler oral yolla alınır. Tabletler bütün olarak yutulmalıdır ve aç veya tok karnına alınabilir.

Özel popülasyonlara ilişkin ek bilgiler:

Böbrek yetmezliği:
Böbrek yetmezliği olan hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Farmakokinetik özellikler). Şiddetli böbrek yetmezliği (kreatinin klerensi < 30 ml/dak) olan hastalarda VOLIBRIS ile ilgili veriler sınırlıdır; bu hasta popülasyonunda tedavi dikkatli bir şekilde başlatılmalı ve doz 10 mg VOLIBRIS'e çıkarıldığında özel dikkat gösterilmelidir.

Karaciğer yetmezliği:
VOLIBRIS şiddetli karaciğer yetmezliği olan (sirozun eşlik ettiği veya etmediği) bireylerde incelenmemiştir. Ambrisentan metabolizmasının temel yolakları glukuronidasyon ve daha sonra safradaki eliminasyon ile oksidasyon olduğundan, karaciğer yetmezliğinin ambrisentan maruziyetini (Cmaks ve EAA) artırması beklenmektedir. Bu nedenle şiddetli karaciğer yetmezliği veya klinik açıdan anlamlı şekilde yüksek hepatik aminotransferaz değerleri (Normal üst sınırın 3 katından yüksek (>3xULN)) olan hastalarda VOLIBRIS tedavisine başlanmamalıdır; Bkz. Kontrendikasyonlar ve Özel kullanım uyarıları ve önlemleri).

Pediyatrik popülasyon:
18 yaşın altındaki hastalarda güvenilirlik ve etkinliğine ilişkin veri bulunmadığından, bu hasta grubunda VOLIBRIS kullanımı önerilmemektedir.

Geriyatrik popülasyon:
65 yaş ve üzerindeki hastalarda dozun ayarlanması gerekli değildir (Bkz. Farmakokinetik özellikler).

 

Raf Ömrü
24 ay
Ruhsat Numarası(Ları)
133/59
Ruhsat Sahibi
GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Büyükdere Cad. No.173, 1. Levent Plaza
B Blok 34394 1. Levent / İstanbul
Tel. no: 212 - 339 44 00
Faks no: 212 - 339 45 00
Ruhsat Sahibi
GlaxoSmithKline İlaçları San. Ve Tic. A.Ş.,
1. Levent Plaza Büyükdere Cad. No: 173, B Blok
34394 l.Levent / İSTANBUL
Saklamaya Yönelik Özel Tedbirler
25 oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklay
Terapötik Endikasyonlar

VOLIBRIS, egzersiz kapasitesini geliştirmek üzere WHO fonksiyonel sınıf II ve III pulmoner arteriyel hipertansiyonlu (PAH) hastaların tedavisinde endikedir (Bkz. Farmakodinamik özellikler). İdiyopatik PAH (IPAH) ve bağ doku hastalığı ile ilişkili PAH'ta etkinliği gösterilmiştir.

Üretici Bilgileri
Patheon, Inc.
2100 Syntex Court, Mississauga, ON L5N 7K9, Ontario, Kanada
Yardımcı Maddeler

Laktoz monohidrat, mikrokristalize selüloz, kroskarmelloz sodyum, magnezyum stearat, opadry II (polivinil alkol, talk (E553b), titanyum dioksit (E171), makrogol/PEG 3350, lesitin (E322) ve FD&C red # 40/ allura red AC alüminyum lake (E129).

Yardımcı Maddelerin Listesi

Tablet çekirdeği:

  • Laktoz monohidrat
  • Mikrokristalize sellüloz
  • Kroskarmelloz sodyum
  • Magnezyum stearat

Film kaplama:
Opadry II:

  • Polivinil alkol (Kısmen Hidrolize)
  • Talk (E553b) Titanyum dioksit (E171)
  • Makrogol / PEG 3350
  • Lesitin (Soya) (E322)
  • FD&C red # 40/ Allura red AC Alüminyum Lake (E129)