Grubu Beşeri Yerli İlaç
Alt Grubu İEGM Tüm İlaç Fiyat Listesi
Firma GlaxoSmithKline İlaçları San. ve Tic. A.Ş.
Marka ZOVIRAX
Etken Madde Kodu SGKES5-ASIKLOVIR Parenteral
Ambalaj Miktarı 5
Ambalaj AMPUL-FLAKON/AMBALAJ
ATC Kodu J05AB01
ATC Açıklaması Asiklovir
NFC Kodu PB
NFC Açıklaması Parenteral Kuru Flakonlar
Kamu Kodu A08736
Patent 20 YIl
Satış Fiyatı 92,17 TL (2 Mart 2020) - Fiyat Geçmişi
Önceki Fiyatı 82,32 TL (18 Şubat 2019)
Kurumun Ödediği 51,87 TL
Reçete Tipi Normal Reçete
Temin İlacınızı sadece eczaneden alınız !
Bütçe Eş Değer Kodu E007H
Anne Sütü İlaç Anne Sütüne Geçer !
Durumu Şuan eczanelerde satılıyor.
Barkodu
İlaç Etken Maddeleri

İlaç Prospektüsü

Böbrek Yetmezliği
Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda Zovirax i.v.. infüzyon dozu, vücutta asiklovir birikimini önlemek için, ayarlanmalıdır
Doz Aşımı

İntravenöz asiklovirin yüksek dozda alınması serum kreatinin değerlerinde ve kan üresinde yükselme ve böbrek yetmezliği ile sonuçlanabilir. Yüksek doz, konfüzyon, halüsinasyon, ajitasyon ve nöbetlerle tanımlanan nörolojik belirtilere de sebep olmaktadır. Hemodiyaliz asiklovirin kandan atılmasını önemli ölçüde artırır, böylece aşırı dozaj için uygun bir tedavi yöntemi olarak düşünülebilir.

Endikasyonlar
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Herpes simplex enfeksiyonları: Zovirax i.v. infüzyon bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda ilk ve tekrarlayan deri ve mukozal herpes simplex (HSV1  ve HSV2) tedavisinde endikedir.
 
Genital herpes ile ilk enfeksiyonda: Zovirax i.v. infüzyon bağışıklık sistemi sağlam hastalarda şiddetli ilk genital herpes epizodu tedavisinde endikedir.
 
Herpes simplex ensefaliti: Zovirax i.v. infüzyon Herpes simplex ensefaliti tedavisinde endikedir.
 
Neonatal Herpes simplex virüs enfeksiyonu: Zovirax i.v. infüzyon neonatal herpes enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.
 
Bağışıklık sistemi baskılanmış hastalarda Varicella zoster enfeksiyonları: Zovirax i.v. infüzyon bağışıklık sistemi bozulmuş kişilerde ve bağışıklığı baskılanmış hastalarda Herpes zoster (zona) enfeksiyonlarının tedavisinde endikedir.
Farmakodinamik Özellikler
Etki mekanizması: Asiklovir, Herpes simplex virüsü tip I ve II, Varicella zoster virüsü (VZV), Epstein-Barr virüsü (EBV) ve Cytomegalovirüs (CMV)'lerini kapsayan insan herpes virüslerine karşı in vitro ve in vivo inhibitör aktivitesi olan bir sentetik pürin nükleosid analogudur. Doku kültüründe, asiklovir en fazla antiviral etkiye HSV‑1'e karşı sahip olup, bunu (azalan bir etkinlik sırasıyla) HSV‑2, VZV, EBV ve CMV izlemektedir.
 
Asiklovirin, HSV‑1, HSV‑2, VZV ve EBV için olan inhibitör aktivitesi yüksek derecede seçicidir. Normal ve enfekte olmamış hücrelerin timidin kinaz (TK) enzimi, asikloviri etkin tarzda, bir substrat olarak kullanmamaktadır. Bu nedenle, memeli konak hücrelere karşı toksisite düşüktür, fakat, HSV, VZV ve EBV tarafından üretilen TK, asikloviri, bir nükleosid analogu olan asiklovir monofosfata çevirir, bu da, daha sonra hücresel enzimler tarafından difosfata ve son olarak da trifosfata dönüştürülür.
 
Asiklovir trifosfat viral DNA polimerazın işleyişini bozar ve viral DNA'ya yerleşmeyi izleyerek ortaya çıkan zincir sonlaması ile viral DNA replikasyonunu inhibe eder. Şiddetli immün yetersizliği olan kişilerde uzamış veya tekrarlanan asiklovir kürleri, sürdürülen asiklovir tedavisine yanıt vermeyen, daha düşük duyarlılığa sahip virüs türlerinin seçilmesine yol açabilir.
 
Azalmış duyarlılığı olan klinik izolatların çoğunluğu, viral TK'dan daha yoksundurlar, fakat değişmiş viral TK veya viral DNA polimeraza sahip türler de bildirilmiştir. HSV izolatlarının asiklovire in vitro olarak maruz bırakılması da daha az duyarlı türlerin ortaya çıkmasına neden olabilir. HSV izolatlarının in vitro olarak belirlenen duyarlılıkları ve asiklovir tedavisine klinik yanıt arasındaki ilişki açık değildir.
 
Tüm hastalar, özellikle, aktif lezyonlar varken, virüs bulaştırma potansiyelinden kaçınmaları için uyarılmalıdırlar.  
Farmakokinetik Özellikler
Erişkinlerde, infüzyon için Zovirax i.v.'nin uygulamasından sonra asiklovirin terminal plazma yarılanma süresi 2.9 saattir. İlacın çoğu değişime uğramadan böbreklerden atılır. Asiklovirin renal klerensi kreatinin klerensinden önemli derecede yüksektir. Bu da, ilacın renal eliminasyonunda glomerül filtrasyonuna ek olarak tübüler sekresyonun da rol oynadığını gösterir. Asiklovirin tek önemli metaboliti 9‑karboksimetoksi‑metilguanin'dir ve idrardaki toplam ilaç miktarının %10‑15'ini oluşturur. 1 g probenesid uygulandıktan 1 saat sonra asiklovir uygulandığında, terminal yarılanma ömrü ve plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alan, sırası ile %18 ve %40 artar. 2.5 mg/kg, 5 mg/kg, 10 mg/kg veya 15 mg/kg'lık dozların 1 saatlik infüzyonundan sonra elde edilen kararlı pik plazma konsantrasyonları (Css maks) sırasıyla 22.7 mcM (5.1 µg/ml), 43.6 mcM (9.8 µg/ml), ve 92 mcM (20.7 µg/ml) ve 105 mcM’dür (23.6 µg/ml) .7 saat sonra eşdeğer en düşük plazma düzeyleri (Css min) sırasıyla 2.2 mcM (0.5 µg/ml), 3.1 mcM (0.7 µg/ml), ve 10.2mcM (2.3 µg/ml)'dir. 1 yaşın üstündeki çocuklarda, 5mg/kg ve 10 mg/kg'lık dozlar yerine 250 mg/m2 ve 500 mg/m2'lık dozlar kullanıldığında elde edilen ortalama en yüksek (Css maks) ve en düşük (Css min) değerleri benzerdir. 10 mg/kg'lık bir dozun 8 saatte bir, 1'er saatlik infüzyonlar halinde uygulandığı yenidoğanlarda (0‑3 ay), Css maks'ın 61.2 mcM (13.8 µg/ml) ve Css min'de 10.1 mcM (2.3 µg/ml) olduğu görülmüştür. Bu hastalarda terminal plazma yarılanma ömrü 3.8 saat olarak belirlenmiştir. Yaşlılarda, kreatinin klerensinde düşmeyle beraber toplam vücut klerensinde düşme olur, ama terminal plazma yarılanma ömründeki değişiklik çok azdır. Kronik böbrek yetersizliği olan hastalarda ortalama terminal yarılanma süresi 19.5 saat olarak bulunmuştur. Hemodiyaliz sırasında ortalama asiklovir yarılanma ömrü 5.7 saattir. Diyaliz sırasında plazma asiklovir düzeyleri yaklaşık %60 düşüş göstermiştir. Beyin‑omurilik sıvısı düzeyleri plazma düzeylerinin yaklaşık %50'si kadardır. Plazma proteinine bağlanma göreceli olarak düşüktür (%9‑33) ve protein üzerinden uzaklaştırmaya bağlı ilaç etkileşimleri beklenmez.
Farmasötik Şekli

Flakon

Formülü
Bir flakon, sodyum tuzu halinde 250 mg asiklovir içerir. Asiklovir, beyaz‑kırık beyaz renkte, liyofilize edilmiş bir tozdur. Her flakondaki sodyum iyonu miktarı yaklaşık 26 mg'dır. Belirtildiği şekilde hazırlandığı takdirde, infüzyon için Zovirax i.v.'nin pH'ı yaklaşık 11'dir.
 
Yardımcı maddeler: pH ayarı için (41.25 ‑ 48.75 mg) sodyum hidroksit, 2.5 ml distile su.
İlaç Etkileşmeleri
Önemli bir etkileşim belirlenmemiştir. Asiklovir aktif renal tübüler sekresyon ile değişmeden idrarla atılır. Bu mekanizma ile yarışan ve asiklovir ile birlikte verilen herhangi bir ilaç asiklovir plazma konsantrasyonlarını artırabilir. Probenesid ve simetidin bu mekanizma ile asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisinin altında kalan alanı artırır ve renal klerensini azaltır. Ancak asiklovir geniş bir terapötik indekse sahip olduğu için herhangi bir doz ayarlamasına gerek kalmaz.
 
İntravenöz Zovirax alan hastalarda aynı zamanda, eliminasyon için asiklovir ile yarışan ilaçlar da kullanılacaksa, her iki ilacın veya metabolitlerinin plazma değerleri yükselebileceğinden uygulama sırasında dikkatli olunmalıdır. Asiklovir; transplant hastalarında immun supresan olarak kullanılan yüksek doz mikofenolat ile birlikte kullanıldığında, mikofenolatın inaktif metabolitinin ve asiklovirin plazma konsantrasyon zaman eğrisi altında kalan alan artar. Renal fizyolojiyi etkileyen ilaçlarla beraber (siklosporin, takrolimus) Zovirax kullanılırken (renal fonksiyonlarda olabilecek değişiklikler için hasta monitorize edilerek) dikkatli olmak gereklidir.
Kontraendikasyonlar
Zovirax i.v. infüzyon asiklovire veya valasiklovire karşı aşırı duyarlı olduğu bilinen hastalarda kontrendikedir.
Kullanım Şekli Ve Dozu
(Hekim tarafından başka şekilde tavsiye edilmediği takdirde)
 
Obez hastalarda doz hastanın gerçek kilosuna göre değil, ideal kilosuna göre tavsiye edilen yetişkin dozunda verilmelidir.
 
Erişkinlerde: Zovirax i.v. infüzyon, Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) veya Varicella zoster enfeksiyonu bulunan hastalara 8 saatte bir, 5 mg/kg dozunda verilmelidir. Varicella zoster enfeksiyonlu bağışıklığı baskılanmış hastalara ya da herpes ensefaliti olan hastalara, böbrek fonksiyon bozukluğu olmaması kaydıyla, infüzyon için Zovirax i.v. 8 saatte bir 10 mg/kg dozunda verilmelidir. Kemik iliği transplant alıcılarında CMV profilaksisi için 500 mg/m2 Zovirax intravenöz olarak yaklaşık 8 saatlik aralarla günde 3 kez verilmelidir. Kemik iliği transplant alıcılarında önerilen tedavi süresi transplant öncesi 5 günden transplant sonrası 30 güne kadardır.
 
Çocuklarda: 3 ay ile 12 yaş arasındaki çocuklarda infüzyon için Zovirax i.v. dozu vücut yüzeyi alanına göre hesaplanır. Herpes simplex (Herpes ensefaliti dışında) ya da Varicella zoster enfeksiyonu olan çocuklara 8 saatte bir 250 mg/m2 vücut yüzeyi dozunda Zovirax i.v. infüzyonu uygulanmalıdır. Varicella Zoster enfeksiyonlu bağışıklığı baskılanmış çocuklara, ya da herpes ensefaliti olan çocuklara, eğer herhangi bir böbrek işlev bozukluğu yoksa, 8 saatte bir 500 mg/m2 vücut yüzeyi dozunda Zovirax i.v. infüzyonu uygulanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan çocuklarda doz bozukluğun derecesine göre uygun bir şekilde ayarlanmalıdır. Sınırlı verilere göre 2 yaş üzerinde, kemik iliği nakli yapılmış çocuklarda CMV enfeksiyon profilaksisinde yetişkin dozu verilmelidir.
 
Yenidoğanlar: Yenidoğanlarda Zovirax i.v. infüzyon dozu vücut ağırlığına göre hesaplanır. Herpes simplex enfeksiyonu olan yenidoğanlara infüzyon için Zovirax i.v. her 8 saatte bir 10 mg/kg vücut ağırlığı dozunda uygulanmalıdır.
 
Yaşlılar: Yaşlılarda vücut toplam asiklovir klerensi, kreatinin klerensine paralel olarak azalır. Kreatinin klerensi azalmış olan yaşlı hastalarda doz azaltılmasına özellikle dikkat edilmelidir.
 
Böbrek fonksiyon bozukluğunda dozaj: Böbrek fonksiyon bozukluğu bulunan hastalarda infüzyon için Zovirax i.v. dikkatle uygulanmalıdır. Doza ilişkin uyarlamalar aşağıda verilmiştir:
 
 
Kreatinin klerensi                                     Doz
25‑50 ml/dak                                    Yukarıda önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg veya 
                                                      500     mg/m2) 12 saatte bir verilmelidir.
10‑25 ml/dak                                    Yukarıda önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg veya
                                                      500 mg/m2) 24 saatte bir verilmelidir.
0 (anürik)‑10 ml/dak                           Sürekli ayaktan periton diyalizi uygulanan 
                                                      hastalarda yukarıda önerilen doz (5 ya da 10
                                                      mg/kg veya 500 mg/m2 ) yarıya indirilmeli ve
                                                      24 saatte bir uygulanmalıdır.
 
Hemodiyaliz uygulanan hastalarda, yukarıda önerilen doz (5 ya da 10 mg/kg veya 500 mg/m2) yarıya indirilmeli ve 24 saatte bir ve diyaliz sonrası uygulanmalıdır.
 
Zovirax i.v. infüzyon ile tedavi kürü genellikle 5 gün sürer; fakat bu süre, hastanın durumuna ve tedaviye yanıtına göre ayarlanabilir. Herpes ensefaliti ve yenidoğan herpes enfeksiyonlarında, tedavi genellikle 10 gün sürer. İnfüzyon için Zovirax i.v.'nin profilaktik olarak kullanılma süresi, riskli devrenin süresine göre belirlenir.
 
Uygulama: İnfüzyon için Zovirax i.v.'nin gerekli dozu 1 saat kadarlık bir sürede yavaş intravenöz infüzyon şeklinde uygulanmalıdır. Sulandırma: Zovirax i.v. infüzyon flakonu, 10 ml distile su ya da %0.9 a/h'lik sodyum klorür intravenöz infüzyon sıvısı eklenerek kullanıma hazır hale getirilmelidir. Bu işlem sonucu her ml'de 25 mg asiklovir içeren bir solüsyon elde edilir. Hesap edilen dozdan kullanılacak flakon sayısı saptanmalıdır. Her flakonu sulandırmak için,önerilen miktarda infüzyon sıvısı ilave edilmeli ve flakon içeriği tamamen çözülünceye kadar hafifçe çalkalanmalıdır. İnfüzyon için Zovirax i.v. belirtilen şekilde hazırlandıktan sonra hız‑kontrollü infüzyon pompası aracılığıyla da uygulanabilir.
 
Çocuklar ve yenidoğanlar için, doz 100 mg veya daha az olabileceğinden, gereken hacimde hazırlanmış solüsyona, seçilmiş infüzyon sıvısından 4 ml'ye (100 mg asiklovir) 20 ml infüzyon sıvısı olacak şekilde karıştırılmalıdır. Alternatif olarak sulandırılarak elde edilen solüsyon 5 mg/ml'den (%0.5 a/h) daha yüksek asiklovir konsantrasyonu oluşturmayacak şekilde daha fazla seyreltilerek infüzyon olarak uygulanabilir. Gerekli hacimde hazırlanmış solüsyon aşağıda önerilen infüzyon sıvılarından seçilen birine katılmalı ve sonra iyice karışması için çalkalanmalıdır.
 
Erişkinler için %0.5 a/h'in bir miktar altında asiklovir konsantrasyonları oluşsa bile 100 ml'lik infüzyon sıvısı torbalarının kullanılması önerilir. Böylece 250 ile 500 mg arasındaki asiklovir dozları için (10‑20 ml hazırlanmış solüsyon) 100 ml içeren bir infüzyon torbası kullanılabilir. 500‑1000 mg'lık dozlar için ikinci bir 100 ml'lik infüzyon torbası kullanılmalıdır.
 
Önerilen şekilde sulandırılıdığı takdirde infüzyon için Zovirax i.v.'nin aşağıdaki infüzyon sıvıları ile geçimli olduğu ve oda sıcaklığında (15oC‑25oC) 12 saate kadar stabil kaldığı bilinmektedir. Sodyum klorür (%0.45 a/h ve %0.9 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0.18 a/h) ve glikoz (%4 a/h) intravenöz infüzyon BP; sodyum klorür (%0.45 a/h) ve glikoz (%2.5 a/h) intravenöz infüzyon BP; Bileşik sodyum laktat intravenöz infüzyon BP (Hartmann solüsyonu) 
 
Yukarıdaki tarife uygun olarak seyreltildiğinde infüzyon için Zovirax i.v., %0.5 a/h'den yüksek olmayan bir asiklovir konsantrasyonu verir.
 
Hiçbir antimikrobiyal koruyucu eklenmemiş olduğundan, sulandırma ve seyreltme işlemleri tamamen aseptik koşullarda, tercihen kullanımdan önce yapılmalı ve kullanılmayan solüsyonlar atılmalıdır. İnfüzyondan önce ya da infüzyon sırasında solüsyonda bulanıklık ya da kristalleşme olursa preparat atılmalıdır.
Piyasada Mevcut Diğer Farmasötik Dozaj Şekilleri
Zovirax 400 mg/5ml süspansiyon
Zovirax göz merhemi, 4.5 g, aluminyum tüpte.
Zovirax %5 krem, 2 g, plastik pompalı tüpte.
Saklama Koşulları
25oC'nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız.
İnfüzyon için Zovirax i.v. antimikrobiyal koruyucu içermez. Bu nedenle, sulandırma ve seyreltme işlemleri ya tamamen aseptik koşullarda ya da kullanımdan hemen önce yapılmalı ve kullanılmamış solüsyonlar atılmalıdır. Sulandırılmış ya da seyreltilmiş solüsyonlar buzdolabına konulmamalıdır. Önerilere uygun olarak hazırlanmış ya da seyreltilmiş solüsyonlar 20oC'de 12 saate kadar stabil kalabilirler.
Ticari Sunum Şekli Ve Ambalaj İçeriği
Zovirax i.v. 250 mg flakon, 5 adet.
Uyarılar/Önlemler
Böbrek fonksiyonu bozuk olan hastalarda Zovirax i.v.. infüzyon dozu, vücutta asiklovir birikimini önlemek için, ayarlanmalıdır (Bkz. Kullanım Şekli ve Dozu). Daha yüksek dozlarda (herpes ensefalitinde olduğu gibi) Zovirax i.v. infüzyon uygulanan hastalarda, özellikle dehidrate olanlarda ya da herhangi bir böbrek bozukluğu bulunanlarda, böbrek fonksiyonlarına özel dikkat gösterilmelidir. Zovirax i.v. infüzyon hazırlandığında pH'ı yaklaşık 11 olduğundan, ağızdan uygulanmamalıdır.
 
Gebelik ve emzirme döneminde kullanımı: 
Gebelik kategorisi B’dir. Asiklovirin, gebelikte uygulanması ile ilgili sınırlı veri mevcuttur. İ.v. infüzyon için Zovirax toz, gebelikte ancak elde edilecek yararların bilinmeyen muhtemel risklerden daha fazla olduğuna inanılan durumlarda kullanılmalıdır. 200 mg Zovirax'ın günde 5 kez oral uygulanmasını takiben asiklovir anne sütünde bu dozda ulaşılan plazma düzeylerinin 0.6‑4.1 katı konsantrasyonlarda saptanmıştır. Bu düzeyler emzirilen bebeklerin 0.3 mg/kg/gün'e kadar asiklovir dozuna maruz kalmaları ihtimalini gösterir. Bu nedenle emziren anneye Zovirax uygulanırken dikkatli olunması önerilir.
 
Araç ve makine kullanmaya etkisi:
Zovirax i.v. infüzyon genellikle hastaneye yatan kişilerde kullanılır ve araç ve makine kullanımı üzerine etkisi ile ilgili bilgi gerekli değildir. Zovirax’ın araç ve makine kullanımı üzerine etkisini araştıran çalışmalar mevcut değildir.
Yan Etkileri / Advers Etkiler
Advers olaylar ile ilişkili aşağıdaki sıklık kategorileri tahminidir. Çoğu olay için insidans ile ilgili uygun veriler mevcut değildir. İlaveten, advers olay insidansı endikasyona bağlı olarak değişiklik gösterebilir.
 
İstenmeyen olayların sıklıklarına göre sınıflandırılması aşağıdaki şekildedir:
 
Çok sık ≥1/10, sık ≥1/100 ve <1/10, sık olmayan ≥1/1000 ve <1/100, nadir ≥1/10.000 ve <1/1000, çok nadir <1/10.000.
 
Kan ve lenfatik sistem bozuklukları:
Sık olmayan: Hematolojik bulgularda düşüş (Anemi, lökopeni, trombositopeni).
 
İmmün sistem bozuklukları:
Nadir: Anafilaksi.
 
Psikiyatrik ve sinir sistemi bozuklukları:
Çok nadir: Baş ağrısı, baş dönmesi, ajitasyon, konfüzyon, tremor, ataksi, disartri, halüsinasyonlar, psikotik semptomlar, konvülsiyonlar, uyku hali, ensefalopati, koma.
Yukarıdaki olaylar geri dönüşümlüdür ve genellikle medikal olarak karmaşık vakalarda bildirilmiştir.
 
Vasküler bozukluklar:
Sık: Flebit.
 
Solunum, torasik ve mediastinal bozukluklar:
Çok nadir: Dispne.
 
Gastrointestinal bozukluklar:
Sık: Bulantı, kusma.
Çok nadir: diyare, abdominal ağrı.
 
Karaciğer-safra bozuklukları:
Sık: Karaciğer ile ilişkili enzimlerde geçici artışlar.
Çok nadir: Bilirubinde geçici artışlar, hepatit, sarılık.
 
Deri ve subkutan doku bozuklukları:
Sık: Kaşıntı, ürtiker, kızarıklık (fotosensitivite dahil).
Çok nadir: Anjiyoödem.
 
Renal ve üriner bozukluklar:
Sık: Kan üre ve kreatininde artış.
 
Kan üre ve kreatinin seviyelerinde hızlı artışlar pik plazma seviyeleri ve hastanın hidrasyon durumu ile ilişkilidir. Bu etkiyi önlemek için ilaç intravenöz bolus enjeksiyon şeklinde verilmemeli, 1 saatlik periyot içinde yavaş infüzyon şeklinde uygulanmalıdır.
 
Çok nadir: Akut renal yetmezlik, renal bozukluk.
 
Yeterli hidrasyon sağlanmalıdır. Renal bozukluk genellikle, hastanın rehidrasyonu, ilacın dozunun azaltılması ya da ilacın bırakılması ile düzelmiştir. İstisnai olarak akut renal yetmezliğe dönüştüğü gözlenmiştir.
 
Genel bozukluklar ve uygulama bölgesi koşulları:
Çok nadir: Yorgunluk, ateş, lokal inflamatuvar reaksiyonlar.
 
Cildin bozulmasına yol açan ciddi lokal inflamatuvar reaksiyonlar Zovirax i.v. infüzyon ekstraselüler dokulara uygulandığında görülmüştür.
 
BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE HEKİMİNİZE BAŞVURUNUZ.